나이관련 황반변성/유전: 두 판 사이의 차이 - 여러분의 안과학 사전, 아이누리!

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과거의 연구들에 의하면 환자군의 가족은 대조군 가족에 비해 2~3배 정도 AMD의 위험이 높았고 형제자매나 쌍생아 연구<ref>Grizzard SW et al. Twin study of AMD. ''Ophthalmic Epidemiol''. 2003 Dec;10(5):315-22. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14566632/ 연결]</ref><ref>Seddon JM et al. The US twin study of AMD : relative roles of genetic and environmental influences. ''Arch Ophthalmol''. 2005 Mar;123(3):321-7. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15767473/ 연결]</ref>에서도 매우 높은 연관성을 보여 주었다<ref>Seddon JM et al. Familial aggregation of ARM. ''AJO''. 1997 Feb;123(2):199-206. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9186125/ 연결]</ref><ref>Klaver CC et al. Genetic risk of ARM. Population-based familial aggregation study. ''Arch Ophthalmol''. 1998 Dec;116(12):1646-51. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9869796/ 연결]</ref><ref>Shahid H et al; Genetic Factors in AMD Study Group. AMD : the importance of family history as a RF. ''BJO''. 2012 Mar;96(3):427-31. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21865200/ 연결]</ref>. 이렇듯 AMD가 유전적인 영향을 받는다는 사실은 비교적 오래전부터 알려져 왔지만 일반적인 유전 질환과는 달리 관련 유전자를 명확히 알아내기는 어려운 질환이다. 그 이유는 이 질환이 비교적 흔하다는 것과 고연령층에서 나타난다는 데 있다. 즉, 많은 수에서 이 질환이 나타난다는 것은 여러 가지의 유전적 인자가 관련되어 있을 가능성이 높고 또한 환경적 영향을 많이 받을 가능성이 높기 때문이다. 또한 고연령층에서 주로 발병하므로 적당한 연령대의 오직 한 세대만이 연구에 이용 가능하다. 다시 말해 부모들은 이미 사망한 경우가 많고 자식들은 질병이 나타나기에 너무 어리다. 따라서 몇 대에 걸친 가계도를 조사하는 것이 현실적으로 불가능하다. 또한 표현형이 다양하여 가족 내에서 모든 단계의 AMD가 나타날 수 있고, 다양한 유전자와 환경적 요인을 포함하는 복잡한 질환이기 때문이다. 이런 이유로 오래 전부터 관련 유전자를 찾기 위하여 후보 유전자 방법이나 연관 분석 등을 사용하여 많은 유전자들에 대한 연구가 있었지만 후속 연구에서 일관되게 관련성을 증명해 보인 유전자는 많지 않았다.

2000년대에 들어서면서 인간 게놈 연구의 결과가 발표 되고 유전자 연구의 기술이 눈부시게 발전함에 따라 AMD의 유전자 연구도 새로운 전기를 맞게 된다. 2005년도에 genome-wide association study (GWAS) 기법을 통하여 complement factor H (CFH) 유전자의 특정 단일 염기 다형성이 매우 놀랄 만큼 높은 연관성을 보인다는 연구<ref name=r6>Klein RJ et al. Complement factor H polymorphism in AMD. ''Science''. 2005 Apr 15;308(5720):385-9. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15761122/ 연결]</ref> 결과가 발표되었다. 비슷한 시기에 서로 독립적으로 연구를 진행했던 3개의 연구 그룹<ref name=r7>Edwards AO et al. CFH polymorphism and AMD. ''Science''. 2005 Apr 15;308(5720):421-4. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15761121/ 연결]</ref><ref name=r8>Haines JL et al. CFH variant increases the risk of AMD. ''Science''. 2005 Apr 15;308(5720):419-21. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15761120/ 연결]</ref><ref name=r9>Hageman GS et al. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to AMD. ''Proc Natl Acad Sci U S A''. 2005 May 17;102(20):7227-32. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15870199/ 연결]</ref>에서도 거의 동시에 같은 결과를 발표하였고, 이어서 이를 뒷받침하는 수많은 연구들<ref name=r10>Kim NR et al. Association between CFH gene polymorphisms and neovascular AMD in Koreans. ''IOVS''. 2008 May;49(5):2071-6. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18223247/ 연결]</ref><ref name=r11>Maller J et al. Common variation in three genes, including a noncoding variant in CFH, strongly influences risk of AMD. ''Nat Genet''. 2006 Sep;38(9):1055-9. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16936732/ 연결]</ref>이 발표되고 더 나아가 관련성이 있는 새로운 유전자들이 속속 발표됨으로써 AMD의 유전적 영향에 대한 연구가 활성화되는 계기가 되었다. 현재까지 비교적 관련성이 많다고 알려진 유전자들은 CFH, complement factor B/complement component 2<ref>Gold B et al; AMD Genetics Clinical Study Group. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is a/w AMD. ''Nat Genet''. 2006 Apr;38(4):458-62. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16518403/ 연결]</ref>, complement component 3, complement factor I<ref>Fagerness JA et al. Variation near complement factor I is a/w risk of advanced AMD. ''Eur J Hum Genet''. 2009 Jan;17(1):100-4. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18685559/ 연결]</ref> 가 있으며 보체계 경로와 무관한 ARMS2<ref>Kanda A et al. A variant of mitochondrial protein LOC387715/ARMS2, not HTRA1, is strongly a/w AMD. ''Proc Natl Acad Sci U S A''. 2007 Oct 9;104(41):16227-32. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17884985/ 연결]</ref>/HTRA1<ref>Yang Z et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to AMD. ''Science''. 2006 Nov 10;314(5801):992-3. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17053109/ 연결]</ref><ref>Dewan A et al. HTRA1 promoter polymorphism in wet AMD. ''Science''. 2006 Nov 10;314(5801):989-92. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17053108/ 연결]</ref>, UPC, TIMP3 유전자 변이들도 위험 요인으로 알려져 있다.

2000년대에 들어서면서 인간 게놈 연구의 결과가 발표 되고 유전자 연구의 기술이 눈부시게 발전함에 따라 AMD의 유전자 연구도 새로운 전기를 맞게 된다. 2005년도에 genome-wide association study (GWAS) 기법을 통하여 complement factor H (CFH) 유전자의 특정 단일 염기 다형성이 매우 놀랄 만큼 높은 연관성을 보인다는 연구<ref name=r6>Klein RJ et al. Complement factor H polymorphism in AMD. ''Science''. 2005 Apr 15;308(5720):385-9. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15761122/ 연결]</ref> 결과가 발표되었다. 비슷한 시기에 서로 독립적으로 연구를 진행했던 3개의 연구 그룹<ref name=r7>Edwards AO et al. CFH polymorphism and AMD. ''Science''. 2005 Apr 15;308(5720):421-4. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15761121/ 연결]</ref><ref name=r8>Haines JL et al. CFH variant increases the risk of AMD. ''Science''. 2005 Apr 15;308(5720):419-21. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15761120/ 연결]</ref><ref name=r9>Hageman GS et al. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to AMD. ''Proc Natl Acad Sci U S A''. 2005 May 17;102(20):7227-32. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15870199/ 연결]</ref>에서도 거의 동시에 같은 결과를 발표하였고, 이어서 이를 뒷받침하는 수많은 연구들<ref name=r10>Kim NR et al. Association between CFH gene polymorphisms and neovascular AMD in Koreans. ''IOVS''. 2008 May;49(5):2071-6. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18223247/ 연결]</ref><ref name=r11>Maller J et al. Common variation in three genes, including a noncoding variant in CFH, strongly influences risk of AMD. ''Nat Genet''. 2006 Sep;38(9):1055-9. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16936732/ 연결]</ref>이 발표되고 더 나아가 관련성이 있는 새로운 유전자들이 속속 발표됨으로써 AMD의 유전적 영향에 대한 연구가 활성화되는 계기가 되었다. 현재까지 비교적 관련성이 많다고 알려진 유전자들은 CFH, complement factor B/complement component 2<ref name=r12>Gold B et al; AMD Genetics Clinical Study Group. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is a/w AMD. ''Nat Genet''. 2006 Apr;38(4):458-62. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16518403/ 연결]</ref>, complement component 3, complement factor I<ref>Fagerness JA et al. Variation near complement factor I is a/w risk of advanced AMD. ''Eur J Hum Genet''. 2009 Jan;17(1):100-4. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18685559/ 연결]</ref> 가 있으며 보체계 경로와 무관한 ARMS2<ref>Kanda A et al. A variant of mitochondrial protein LOC387715/ARMS2, not HTRA1, is strongly a/w AMD. ''Proc Natl Acad Sci U S A''. 2007 Oct 9;104(41):16227-32. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17884985/ 연결]</ref>/HTRA1<ref>Yang Z et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to AMD. ''Science''. 2006 Nov 10;314(5801):992-3. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17053109/ 연결]</ref><ref>Dewan A et al. HTRA1 promoter polymorphism in wet AMD. ''Science''. 2006 Nov 10;314(5801):989-92. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17053108/ 연결]</ref>, UPC, TIMP3 유전자 변이들도 위험 요인으로 알려져 있다.

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CFH에 이어서 두 번째로 연관성이 큰 유전자다. 서양인에서 약 2~7배 정도의 상대적 위험도를 갖는 것으로 알려져 있으며, 한국을 비롯한 동양인에서도 비슷한 정도의 위험도를 갖는 것으로 연구되어 있다<ref>Lee SJ et al. LOC387715/HTRA1 polymorphisms, smoking and combined effects on wAMD in a Korean population. ''Clin Exp Ophthalmol''. 2010 Oct;38(7):698-704. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20456446/ 연결]</ref>.

이 유전자는 10번 염색체 장완의 26번째 분절(10q26)에 위치한다. 원래는 그 기능을 알지 못하는 작은 유전자인 L0C387715의 SNP가 GWAS 검사상 AMD와 매우 밀접한 관련이 있음이 발견되어서 관심을 끌게 되었다. 그 이후에 매우 가까운 거리에 인접해 있는 HTRA1 이라는 유전자가 실질적으로 황반변성과 관련이 있다는 연구 결과가 발표되었다. 이 두 유전자는 매우 가깝게 있어 연관성이 매우 높으며 아직 어느 유전자가 (혹은 두 유전자 모두) AMD와 관련이 있는지 정확하지 않다. 이런 이유로 두 유전자를 같이 묶어서 부르는 경우가 많다. L0C387715는 age-related maculopathy susceptibility 2 (ARMS2) 유전자로 새롭게 명명되기도 하였다. HTRA1 유전자는 serine peptidase 1을 코딩하는 유전자로서 이 단백질에 이상이 있을 경우 신생혈관의 생성을 촉진하게 되어 삼출성 황반변성이 잘 생길 수 있다는 주장이 있으나, 아직 확실하게 입증된 바는 없다<ref>Yang Z et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to AMD. ''Science''. 2006 Nov 10;314(5801):992-3. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17053109/ 연결]</ref><ref>Dewan A et al. HTRA1 promoter polymorphism in wAMD. ''Science''. 2006 Nov 10;314(5801):989-92. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17053108/ 연결]</ref><ref>Mori K et al. Association of the HTRA1 gene variant with AMD in the Japanese population. ''J Hum Genet''. 2007;52(7):636-641. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17568988/ 연결]</ref>.

이 유전자는 10번 염색체 장완의 26번째 분절 (10q26) 에 위치한다. 원래는 그 기능을 알지 못하는 작은 유전자인 L0C387715의 SNP가 GWAS 검사상 AMD와 매우 밀접한 관련이 있음이 발견되어서 관심을 끌게 되었다. 그 이후에 매우 가까운 거리에 인접해 있는 HTRA1 이라는 유전자가 실질적으로 황반변성과 관련이 있다는 연구 결과가 발표되었다. 이 두 유전자는 매우 가깝게 있어 연관성이 매우 높으며 아직 어느 유전자가 (혹은 두 유전자 모두) AMD와 관련이 있는지 정확하지 않다. 이런 이유로 두 유전자를 같이 묶어서 부르는 경우가 많다. L0C387715는 age-related maculopathy susceptibility 2 (ARMS2) 유전자로 새롭게 명명되기도 하였다. HTRA1 유전자는 serine peptidase 1을 코딩하는 유전자로서 이 단백질에 이상이 있을 경우 신생혈관의 생성을 촉진하게 되어 삼출성 황반변성이 잘 생길 수 있다는 주장이 있으나, 아직 확실하게 입증된 바는 없다<ref>Yang Z et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to AMD. ''Science''. 2006 Nov 10;314(5801):992-3. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17053109/ 연결]</ref><ref>Dewan A et al. HTRA1 promoter polymorphism in wAMD. ''Science''. 2006 Nov 10;314(5801):989-92. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17053108/ 연결]</ref><ref>Mori K et al. Association of the HTRA1 gene variant with AMD in the Japanese population. ''J Hum Genet''. 2007;52(7):636-641. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17568988/ 연결]</ref>.

== Complement component 2 / factor B ==

C2와 CFB는 둘 다 CFH와 같이 보체 경로를 조절하는 주요한 인자들이다. 특히 이 유전자의 특정 SNP는 AMD의 위험성을 낮추는 것으로 알려져 있다<ref~~>Gold B et al. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is a~~/~~w AMD. ''Nat Genet''. 2006 Apr;38(4):458-62. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16518403/ 연결]</ref~~>. 연구 결과가 많지는 않으나 동양인에서도 어느 정도 관련성이 있다는 보고가 있으며, 한국인을 대상으로 한 연구 에서는 대상 환자가 적어서 통계학적으로 큰 의미를 갖지는 못하였으나 보호 효과가 있는 경우를 ~~보여 주었다~~<ref name="~~r61~~">Kim SJ et al. Association of polymorphisms in C2, CFB and C3 with wAMD in a Korean population. ''Exp Eye Res''. 2012 Mar;96(1):42-7. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22273503/ 연결]</ref>.

C2와 CFB는 둘 다 CFH와 같이 보체 경로를 조절하는 주요한 인자들이다. 특히 이 유전자의 특정 SNP는 AMD의 위험성을 낮추는 것으로 알려져 있다<ref name=r12 />. 연구 결과가 많지는 않으나 동양인에서도 어느 정도 관련성이 있다는 보고가 있으며, 한국인을 대상으로 한 연구 에서는 대상 환자가 적어서 통계학적으로 큰 의미를 갖지는 못하였으나 보호 효과가 있는 경우를 보여주었다<ref name="r22">Kim SJ et al. Association of polymorphisms in C2, CFB and C3 with wAMD in a Korean population. ''Exp Eye Res''. 2012 Mar;96(1):42-7. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22273503/ 연결]</ref>.

== Complement component 3 ==

[[나이관련 황반변성|AMD]]의 위험도를 높이는 것으로 알려 져 ~~있지만24*25~~ 한국인을 비롯한 동양인에서는 다형성 (polymorphism) 자체가 적어 뚜렷한 관계가 증명되지는 못했다<ref name=~~"r61"~~ />.

[[나이관련 황반변성|AMD]]의 위험도를 높이는 것으로 알려 져 있지만<ref name=r11 /><ref>Yates JR et al; Genetic Factors in AMD Study Group. Complement C3 variant and the risk of AMD. ''NEJM''. 2007 Aug 9;357(6):553-61. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17634448/ 연결]</ref> 한국인을 비롯한 동양인에서는 다형성 (polymorphism) 자체가 적어 뚜렷한 관계가 증명되지는 못했다<ref name=r22 />.

== 보체계와 무관한 유전자 변이 ==

Hepatic lipase gene (LIPC)<ref>Neale BM et al. Genome-wide association study of advanced AMD identifies a role of the hepatic lipase gene (LIPC). ''Proc Natl Acad Sci U S A''. 2010 Apr 20;107(16):7395-400. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20385826/ 연결]</ref> 과 metalloproteinase 3 (TIMP3)<ref>Chen W et al. Genetic variants near TIMP3 and HDL-associated loci influence susceptibility to AMD. ''Proc Natl Acad Sci U S A''. 2010 Apr 20;107(16):7401-6. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20385819/ 연결]</ref> 는 2개의 대규모 GWAS 기법을 이용한 연구를 통해 AMD와 관련이 있음이 발표되었다. 최근에는 collagen type X α1 precursor/fyn related kinase (COL10A1/FRK) 와 VEGF-A 근처의 새로운 유전자 변이가 진행된 AMD와 관련이 있음이 발견되어 세포외 콜라겐 기질 (COL10A1/FRK) 과 혈관 신생(VEGF-A) 경로가 AMD 진행에 관여함을 보여주었다<ref>Yu Y et al. Common variants near FRK/COL10A1 and VEGFA are associated with advanced AMD. ''Hum Mol Genet''. 2011 Sep 15;20(18):3699-709. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21665990/ 연결]</ref>.

== 유전학의 응용 ==

AMD가 개인의 유전자 특성과 밀접하게 연관되어 있는 것은 틀림없어 보인다. 이런 유전자의 영향은 직접적으로 질병에 영향을 줄 수도 있고, 흡연과 같은 환경적인 영향의 민감도에 간접적으로 영향을 줄 수도 있다.

만약 이 질환과 관련된 유전자들에 대한 정보가 더 정확해지고 많아진다면 이를 활용하여 매우 많은 것들을 기대할 수 있다. 무엇보다도 생물학적 표지자로 이용될 수 있다. 예를 들어, 발병의 위험도가 높은 유전자를 알 수 있다면 이 유전자를 가진 사람을 미리 발견하여 각종 예방적 치료를 시행할 수 있고, 조금 더 자주 진료를 보게 함으로써 질환을 예방하거나 조기 발견하는 데 기여할 수 있을 것이다.

또한 유전자에 따라서 특정한 치료 약물에 대한 반응이 다를 수 있는데 이를 이용하여 어떤 치료를 얼마나 자주 해야 할지를 결정하는 데도 활용될 수 있다. 예를 들어 AMD의 필수적인 치료제로 [[항 혈관내피 성장인자]] (anti-VEGF) 가 자리를 잡았으나 아직도 환자마다 치료 효과가 다르게 나타나는 경우가 많다. 이러한 치료 효과의 차이가 환자 개개인의 유전적 소인에서 기인한다는 관점에서 약리유전학에 대한 연구가 활발히 진행 중이다. anti-VEGF의 치료 효과를 예측하기 위해 AMD와 연관성이 잘 알려진 유전 인자인 CFH, ARMS2/HTRA1, VEGF-A를 중심으로 많은 연구들이 이루어져 왔다. CFH Y204H CC 유전자형을 가진 환자의 경우는 CFH TC 및 TT 유전자형보다 anti-VEGF의 치료 반응이 떨어지며<ref>Brantley MA Jr et al. Association of CFH and LOC387715 genotypes with response of exudative AMD to IVB. ''Ophthalmology''. 2007 Dec;114(12):2168-73. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18054635/ 연결]</ref>, homozygous CFH Y402H 위험 대립 유전자를 가진 경우 추가적인 anti-VEGF의 치료를 받을 위험성이 37% 가량 높았다<ref>Lee AY et al. Pharmacogenetics of CFH (Y402H) and treatment of exudative AMD w ranibizumab. ''BJO''. 2009 May;93(5):610-3. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19091853/ 연결]</ref>.

이런 유전적 취약성이 항산화 보충제의 반응에도 영향을 미치는지 연구되고 있으며 아직까지의 연구 결과는 연구자들마다 차이를 보이고 있으나 고위험 CFH 유전자형은 AREDS 보충제 복용이 도움이 되지 않는다는 복수의 연구 결과가 있다<ref>Seddon JM et al. Prediction model for prevalence and incidence of advanced AMD based on genetic, demographic, and environmental variables. ''IOVS''. 2009 May;50(5):2044-53. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19117936/ 연결]</ref><ref>Seddon JM et al. Risk models for progression to advanced AMD using demographic, environmental, genetic, and ocular factors. ''Ophthalmology''. 2011 Nov;118(11):2203-11. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21959373/ 연결]</ref><ref>Seddon JM et al. Response to AREDS supplements according to genetic factors : survival analysis approach using the eye as the unit of analysis. ''BJO''. 2016 Dec;100(12):1731-1737. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27471039/ 연결]</ref>.

또 다른 매우 중요한 역할은 관련된 유전자들의 발견이 AMD의 원인에 관여하는 가능한 기전들을 밝혀 줄 수 있다는 것이다. 이미 많은 유전자 연구에서 면역의 보체계가 이 질환과 매우 밀접한 관련이 있음을 보여 줌으로써 이와 관련된 연구들을 활성화시켰고, 유전자 치료를 통해 항 혈관신생 단백질 (antiangiogenic protein) 을 지속적으로 발현시켜 반복적인 유리체강내 anti-VEGF 치료의 부담을 경감시키려는 노력들이 시도되고 있다.