망막 모세포종

망막 모세포종 (retinoblastoma; RB) 은 일반적으로 2세 전후의 소아 눈에 발생하는 가장 흔한 악성 종양으로 해외의 보고에 따르면 15,000~20,000명의 출생자 중 한 명 꼴로 발병하는 것으로 알려져 있는데, 국내에서도 출생자 10만명 당 4.99명의 빈도로 발생하는 것으로 보고되고 있다.
생명을 위협하는 악성 종양으로 치료가 늦거나 치료에 반응하지 않는 경우 사망한다는 것이 알려져 있다. 하지만, 안구적출술이 도입된 이후 그 사망률은 많이 감소하여 선진국에서는 90% 이상의 생존율을 보이고 있지만, 저개발국가에서는 여전히 진단과 치료의 지연에 따라 50% 이상의 사망률을 보이고 있다.

병인

망막 모세포종의 기원에 대해서는 논란은 있지만, 원추세포의 전구세포가 발생에 주요한 역할을 하는 것으로 생각되고 있다. 7 망막모세포종은 대개 해당 유전자인 RB1 두 개의 대립 유전자가 불활성화되어서 발생하게 된다. RB1 유전자는 유전자 13q14 에 위치하여 핵단백질 Rb를 생산하는데, Rb 단백질의 역할은 종양 억제제로서의 기능을 한다.8-1Q 즉, Rb 단백질이 활성화되면 전사 인자인 E2F에 결합하여, 세포 주기 중 G1 기에서 S기로 진행을 억제하여 세포 분열을 억제하게 된다.11 하지만 활성을 잃게 되면, 세포 주기 조절 능력을 상실하게 된다. 발생과 관련해서는 'two-hit' 모델이 제안된 바 있으며, 이를 통해 유전성, 비유전성 망막모세포종의 차이를 설명할 수 있다.

유전성 망막모세포종

우선 모든 체세포에서 하나의 대립 유전자내 RB1 유전자 자리의 생식세포 돌연변이 혹은 RB1 유전자를 포함한 13q 유전자에 결손이 존재한다. 이후 발생 과정 중에 두 번째 'hit'가 발생하여 망막 세포내에 남아 있는 RB1 대립유전자에 영향을 미치게 된다. 이러한 두번째 'hit'는 RB1 유전자에 두 번째 변이를 유발하거나, 후생적 변화를 통해 유전자를 억제하는 작용을 하게 된다.12,13

유전성 망막모세포종의 유전 전달률은 완전하지 않아서, 약 90%의 투과율을 가지고 있다. 일부 환자 가족에서 는 유전성 망막세포종의 투과율이 보다 낮은 것으로 확인되고 있는데, 이는 유전자 조절 인자 혹은 RB1 유전자의 부분적인 불활성화와 관련이 있을 것으로 생각하고 있다.

비유전성 망막모세포종

대부분의 비유전성 망막모세포종은 단일 체세포내에서 자연히 발생한 두 개의 대립유전자 변이에 의해서 발생하여, 대개 단안성의 국소 병변의 형태로 나타나게 된다. 하지만 단안성의 비유전성 망막모세포종을 진단받은 소수의 환자에서 RB1 유전자 이상이 확인되지 않은 경우도 있다. 4 이 경우는 또 다른 망막모세포종 원인인 MYCN 유전자의 활성화와 관련 있는 것으로 보이는데, MYCN은 조절되지 않는 세포 증식을 조장하여, RB1 유전 이상에 의한 망막모 세포종보다 이른 나이에 진단이 되는 것으로 되어 있으며, 조직학적으로도 RB1 유전 이상에 의한 경우와 비교하였을 때 크고 저명한 다수의 세포내 뉴클레오스, 세포 괴사, 적은 석회 침착 소견 등 구분되는 소견을 보였다.16 이를 바탕으로 RB1 유전 이상 이외에 MYCN 유전자의 활성화도 RB 발현에 관여하는 것으로 생각되고 있다.

임상 양상

망막모세포종의 가장 흔한 증상은 3세 이하의 소아에서 백색동공으로 양상으로 나타나고, 그 밖에 흔한 소견으로 는 사시, 안진, 안구 충혈 등이 있다. 진단 시 환자의 평균 나이는 20개월로 알려져 있다. 25 안구외 침범되어 나타나 는 경우는 저개발 국가에서 보다 흔한 것으로 보고되고 있으며, 전이가 있는 경우 환자는 식욕부진, 체중 감소, 구토, 두통, 신경학적 이상, 안와 종괴 등의 증상과 증후를 보이게 된다.

증식 양상

• 외성장 (exophytic) : 망막의 내층에서 기원한 종양이 망막하 공간으로 증식하는 패턴으로, 흔히 삼출성 망막 박리를 유발하게 되고 망막하에 종양 세포들이 퍼질 수 있다. 이러한 망막 박리가 동반 되는 경우에는 종양의 전반적인 윤곽을 파악하는 것이 쉽지 않다.
• 내성장 (endophytic) : 가장 흔히 관찰되는 형태로 망막의 내층에서 기원한 종양이 유리체강내로 증식하는 패턴이다. 종양들이 쉽게 부서지면서 종양 세포들이 유리체내로 퍼져나가게 된다. 종양 세포들이 전방으로 이동하여 가성축농 (pseudo-hypopyon) 을 유발할 수도 있다. 세포 괴사가 동반되는 경우 심한 안구내 염증으로 안내염과 같은 양상을 초래할 수도 있다.
• 광범위 침윤 (diffuse infiltrating) : 성장 양상 중에 가장 드문 형태로, 종양이 망막 내부에서만 침습하며 편평하게 자라는 형태를 보 인다. 망막 허혈에 의해 홍채 신생혈관 혹은 홍채이색 (iris heterochromia) 이 발생할 수 있다.27 다른 두 종양의 증식 양 상과는 달리 종양의 형태를 이루지 않기 때문에 조기 진단이 어려울 수 있다.

크기 증가에 따라 증식의 양상은 다양 하게 나타나서, 외성장의 경우에도 인접한 망막을 침범하여 유리체강내로 증식하면서 외성장과 내성장의 양상을 함께 가지는 경우도 있다. 이러한 종양의 증식 양상과 예후와의 관련성에 대해서는 명확하지 않다.

병리 소견

망막 내층에서 기원한 종양으로 종양 세포의 빠른 증식과 동반된 세포 사멸에 의한 석회화를 동반한 병리 소견을 보인다. 종양 세포는 작은 과염색을 띠는 양상을 가지며, 세포질 대비 핵의 크기가 큰 세포들로 구 성되어 있다. 조직은 일반적인 hematoxylin-eosin 염색에서 염기성 부위와 호산성 부위가 산재되어 있는데, 이는 종양 내부에서 혈관을 중심으로 한 증식 중인 종양 세포들의 핵이 염색되어 염기성을 띠고, 세포 사멸에 의한 괴사 부위는 호산성으로 관찰된다.

조직에서는 특징적인 Flexner-Wintersteiner rosette 과 Homer-Wright rosette 소견이 관찰되는데, 이는 종양 세포의 분화 정도 혹은 종양세포들 간의 유착 정도의 차이에 따라 다른 형태를 보이는 것으로 알려져 있다. Homer-Wright rosette는 신경섬유를 중심으로 종양 세포가 둘러싸고 있는 양상을 보이는 반면 Flexner-Wintersteiner rosette는 비어있는 중앙의 중심부를 종양세포가 둘러싸고 있는 모습을 보인다. 최근에는 이 두 rosettes 형태보다 상대적으로 크고 염기성을 띠는 cuboidal cell이 rosette의 중 앙을 채우고 있는 새로운 rosette가 발견되었으며，전안부를 침범하는 것으로 보고된 바 있다 38,39

병리 소견에서 종양 세포에 의한 심한 맥락막의 침윤, 시신경의 침범, 공막 및 공막 외 침범 소견이 있는 경우는 안와내 재발 및 전이의 가능성이 높은 것으로 알려져 있다.

분류

안구내 크기, 분포의 양상, 안구의 보존 가능성을 바탕으로 그 단계를 나누고 있다. 이 분류를 바탕으로 환자의 치료 방법 을 선택할 뿐 아니라 예후를 예측하게 된다.

안구내 망막모세포종 국제 분류 (international classification for intraocular RB)

2005년에 개발되었으며, 현재 가장 널리 사용되는 분류 체계로 항암 치료와 국소 치료의 결과를 예측하기 위한 분류로 활용되며, 안구내 종양의 크기, 침범 범위 및 동반 합병증 여부에 따라 A부터 드까지 5개의 군으로 분류를 하게 된다.

• A군 (매우 낮은 위험) : 주요 구조에서 떨어진 작은 종양 - 3 mm 이하의 종양이 망막에 국한되어 있으며, 중심 소와로부터 3mm, 시신경에서 15 mm 이상 떨어져 있음, 유리체 또는 망막하 파종은 없는 상태
• B군 (낮은 위험) : 망막에 국한된 상태로 A군에 해당되지 않는 모든 종양 - 유리체 또는 망막하 파종은 없는 상태, 종양으로부터 3mm 이내의 망막하액
• C군 (중등도 위험) : 국소적 유리체 또는 망막하 파종을 동반한 종양 - 미세한 국소적 파종이 종양으로부터 3mm 이내에 위치하며, 국소 방사선으로 치료 가능한 상태, 하나의 사분면을 넘지 않는 망막하액
• D군 (높은 위험) : 유의한 유리체 및 망막하 파종이 있는 미만성 질환 - 하나의 사분면 이상의 망막하액에서 전체 망막 박리까지, 판 또는 결절형 형태의 미만성 망막하 파종, 무혈관성 종양의 유리체내 미만성 파종
• E군 (매우 높은 위험) : 종양으로 인해 신생혈관 녹내장, 소눈증, 종양이 수정체, 섬모체 등 전안부 구조물을 침범하거나, 해당 위치까지 확장된 경우, 미만성 침윤성 종양, 유리체 출혈로 매체 혼탁이 발생한 경우, 무균 안와 연조직염을 동반한 종양 괴사 안구 위축

Reese-Ellsworth 분류

대부분의 환자들이 방사선 치료 (EBRT) 를 시행받고 치료 성공률을 예측하기 위해서 1960년대에 만들어졌고, 현재는 EBRT는 거의 시행하지 않기에 이 분류법은 잘 사용하지 않지만, 안구내 크기 및 침범 정도에 따라 안구 보존 가능성 등을 평가하기 위해 이 분류 체계를 활용하기도 한다.

• 1군 (very favorable)
  • 1a : 4 DD (유두 직경) 미만 크기 단일 종양이 적도부 또는 적도부 후방에 있는 경우
  • 1b : 4 DD 미만 크기 다발성 종양이 적도부 또는 적도부 후방에 있는 경우
• 2군 (favorable)
  • 2a : 4~10 DD 크기의 단일 종양이 적도부 또는 적도부 후방에 있는 경우
  • 2b. 4~10 DD 크기의 다발성 종양이 적도부 후방에 있는 경우
• 3군 (doubtful)
  • 3a : 크기에 관계없이 종양이 적도부 전방에 위치한 경우
  • 3b : 10 DD 초과크기 단일 종양이 적도부 후방에 있는 경우
• 4군 (unfavorable)
  • 4a : 10 DD 초과 크기를 포함한 다발성 종양
  • 4b : 종양이 톱니 둘레 전방을 침범한 경우
• 5군 (very unfavorable)
  • 5a : 망막 절반을 넘어서는 크기의 거대한종양
  • 5b : 유리체 파종을 보이는 경우

감별 진단

감별 진단에는 백색 동공을 유발할 수 있는 모든 질환이 포함되어야 한다. 감별이 필요한 질환은 환자 나이에 따라 차이가 있다. 환자의 나이를 고려하여 일차 유리체 증식증, 코우츠병, 가족성 삼출성 유리체 망막병증, 망막박리, 선천 맥락망막 결손 (coloboma) 과 감염성 질환인 눈개회충증 (ocular toxocariasis), 눈톡소플라즈마증(ocular toxoplasomosis) 등을 감별할 필요 가 있다. 이러한 질환들과의 감별에는 환자의 나이, 가족력, 안저 소견을 통한 종괴의 양상 및 석회화 유무 등의 소견들이 중요하다.

자연 경과

치료하지 않으면 안구 내에서 크기가 증가하여, 안구가 파열되고 결국 사망에 이르게 되는 치명적인 질환이다. 자연 호전과 관련한 보고도 있으나 이는 극히 드물다. 전이는 보통 진단 후 첫 12개월 이내에 확인되는 것으로 되어 있다. 미국에서 치료 후 생존율은 95% 잇아으로 보고되고 있으며, 국내 환자들의 치료 성적도 비슷한 정도로 보고된 바 있다. 하지만 안구 보존과 관련된 예후는 불량하여, 이는 첫 진단 시 질병의 중증도와 관련성이 높다.

망막 모세포종은 전이가 가능한 악성 종양으로 시신경을 통해 중추 신경계로 전이되는 직접 침윤 또는 맥락막을 통한 공막 및 안와내 침범이 가장 흔한 전이의 경로이다. 또 다른 전이의 경로로 지주막하 공간을 통한 반대편 시신경으로 전이되거나, 뇌척수액을 통해 중추 신경계 전이가 이루어지기도 한다. 또한 혈행을 통한 폐, 뼈, 간, 뇌 등으로의 전이도 가능하며, 림프관을 통한 전이로 결막, 안검, 기타 안구 주변 조직으로도 전이가 되기도 한다. 안와내 종양의 치료 성공율은 높은 편이지만, 안와를 벗어나 전이가 있는 경우에는 사망률이 50% 이상으로 보고되고 있다. 치료의 발전에도 불구하고, 중추신경계로 전이된 경우 예후는 극히 불량한 편이다.

치료

망막 모세포종/치료 참고

참고