우성 시신경 위축: 두 판 사이의 차이

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'''상염색체 우성 시신경 위축 (autosomal dominant optic atrophy; ADOA, DOA)'''{{신경안과}} 은 상염색체 우성으로 유전되는 가장 흔한 유전 시신경병증으로 유병률은 1:50,000명 정도로 추정된다. 언제부터 시력이 저하되었는지 모르게 서서히 진행하는 시력 감소가 특징이며 통증이 없다.
'''상염색체 우성 시신경 위축 (autosomal dominant optic atrophy; ADOA, DOA)'''{{신경안과}} 은 상염색체 우성으로 유전되는 가장 흔한 유전 시신경병증으로<ref>Lenaers G et al. Dominant optic atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2012 Jul 9;7:46. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22776096/ 연결]</ref>, 언제부터 시력이 저하되었는지 모르게 서서히 진행하는 시력 감소가 특징이며 통증이 없다.
== 역학 ==
유병률은 1:12,000에서 1:50,000으로 다양하게 보고되어 있다<ref>Yu-Wai-Man P et al. DOA : novel OPA1 mutations and revised prevalence estimates. ''Ophthalmology''. 2013 Aug;120(8):1712-1712.e1. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23916084/ 연결]</ref><ref>Chun BY et al. DOA : updates on the pathophysiology and clinical manifestations of the OPA1 mutation. ''Curr Opin Ophthalmol''. 2016 Nov;27(6):475-480. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27585216/ 연결]</ref>.
== 병인 ==
== 병인 ==
사립체의 내막 단백을 부호화하는 유전자인 OPA1, OPA4, OPA5 의 돌연변이와 결손, 삽입이 원인으로 알려져 있다. 현재까지 확인된 모든 OPA 유전자들은 [[레버 유전 시신경병증]] 에서 보이는 점 돌연변이로 인해 변형된 단백질처럼 사립체 내막에 위치하면서 도처에 발현되는 단백을 인코딩하는 것으로 알려져 있다. OPA1 돌연변이는 사립체 융합, 에너지 대사, 세포 사멸 조절, 칼슘 교환, 사립체 게놈 보전 (genome integrity) 등에 영향을 미쳐 중심 망막 신경절 세포의 일차 변성을 일으킨다.
사립체의 내막 단백을 부호화하는 유전자인 OPA1, OPA4, OPA5 의 돌연변이와 결손, 삽입이 원인으로 알려져 있다. 현재까지 확인된 모든 OPA 유전자들은 [[레버 유전 시신경병증]] 에서 보이는 점 돌연변이로 인해 변형된 단백질처럼 사립체 내막에 위치하면서 도처에 발현되는 단백을 인코딩하는 것으로 알려져 있다. OPA1 돌연변이는 사립체 융합, 에너지 대사, 세포 사멸 조절, 칼슘 교환, 사립체 게놈 보전 (genome integrity) 등에 영향을 미쳐 중심 망막 신경절 세포의 일차 변성을 일으킨다.
=== OPA1 ===
=== ''OPA1'' ===
OPA1 (3q28-q29, 28~89%) 유전자는 69kb 이상의 범위에 걸치며 망막과 뇌에서 강하게 발현된다. 현재까지 감각 신경성 난청이 동반된 상염색체 우성 시신경 위축 플러스 증후군과 연관되어 알려진 유전자는 OPA1 의 Gc1334A 점 돌연변이 뿐이다.
''OPA1'' (3q28-q29, 28~89%) 유전자는 69kb 이상의 범위에 걸치며 망막과 뇌에서 강하게 발현된다. 현재까지 감각 신경성 난청이 동반된 상염색체 우성 시신경 위축 플러스 증후군과 연관되어 알려진 유전자는 ''OPA1'' 의 Gc1334A 점 돌연변이 뿐이다. 국내에서는 최 등<ref>최윤석 등, ''OPA1'' 유전자의 c.1334G>A 돌연변이에 의해 발생한 우성 시신경 위축 환자, ''JKOS'' 2022;63(3):325-329 [https://jkos.org/journal/view.php?number=13598 연결]</ref>이 최초로 보고하였다.
=== OPA4 (18q12.2-q12.3) ===
 
이 돌연변이는 ''OPA1'' 유전자의 445번째 아미노산인 아르기닌을 히스티딘으로 변화시키는 과오 돌연변이이다. 문헌에 보고된 ''OPA1'' 유전자의 대부분의 과오 돌연변이는 GTPase domain에 존재하며, GTPase domain은 Dyn1에서 분자 내 또는 분자 간 상호작용에 관여하는 것으로 알려져 있다. GTPase domain에 발생하는 돌연변이는 GTPase의 활성과 다른 단백질과의 상호작용도 손상시킬 수 있으며<ref>Payne M et al. DOA, sensorineural hearing loss, ptosis, and ophthalmoplegia : a syndrome caused by a missense mutation in OPA1. ''AJO''. 2004 Nov;138(5):749-55. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15531309/ 연결]</ref>, Barboni 등<ref name=r7>Barboni P et al. Early macular RGC loss in DOA : genotype-phenotype correlation. ''AJO''. 2014 Sep;158(3):628-36.e3. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24907432/ 연결]</ref>은 DOA를 유발하는 돌연변이의 종류 중에서 과오돌연변이가 다른 종류의 돌연변이보다 상대적으로 심한 임상증상을 나타낸다고 보고하였다.
 
''OPA1'' 유전자에 의해 생성되는 OPA1 단백질은 미토콘드리아 내막의 융합에 필수적인 역할을 하며, 미토콘드리아 내의 oxidative phosphorylation complex와 상호작용하여 ATP를 생성하고 미토콘드리아 내막 유지에 중요한 역할을 한다<ref>Alavi MV et al. DOA, OPA1, and mitochondrial quality control : understanding mitochondrial network dynamics. ''Mol Neurodegener''. 2013 Sep 25;8:32. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24067127/ 연결]</ref>. ''OPA1'' 유전자의 돌연변이가 발생할 경우, OPA1 단백질의 생성이 약 50%까지 감소하게 되며, 그 결과 미토콘드리아 기능 저하가 유발된다<ref>Ferré M et al. Molecular screening of 980 cases of suspected hereditary optic neuropathy w a report on 77 novel OPA1 mutations. ''Hum Mutat''. 2009 Jul;30(7):E692-705. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19319978/ 연결]</ref><ref>Chun BY et al. DOA and LHON : Update on Clinical Features and Current Therapeutic Approaches. ''Semin Pediatr Neurol'. 2017 May;24(2):129-134. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28941528/ 연결]</ref>. 미토콘드리아의 기능저하가 발생하면 다른 기관의 세포들보다 에너지 요구량이 많고, 해부학적, 생리적 이유로 미토콘드리아 기능 저하에 가장 취약한 망막 신경절세포가 선택적으로 손상되어 양안의 중심 시력 저하 및 시신경 유두의 이측 창백 소견 등의 특징적인 임상 양상이 관찰된다<ref>Amati-Bonneau  et al. OPA1-associated disorders : phenotypes and pathophysiology. ''Int J Biochem Cell Biol''. 2009 Oct;41(10):1855-65. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19389487/ 연결]</ref>.
 
=== ''OPA4'' (18q12.2-q12.3) ===
환자의 가계 중 3q28-q29 에 지도되지 않는 가계가 있다. 1999년 Kerrison 등은 독일인 환자의 1개 가계에서 관련 유전자가 염색체 18q12.2-12.3에 있는 것을 발견하여 이 질환이 복수 유전자에 의해 생긴다는 것을 증명하였다. 이 가계의 임상 증상은 OPA1 유전자가 원인인 가계와 유사하였고, 동일 가계 내에서도 시신경이 창백할 뿐 시력과 색각이 정상인 경우부터 실명에 가까운 경우까지 다양하다는 점도 유사하였다.
환자의 가계 중 3q28-q29 에 지도되지 않는 가계가 있다. 1999년 Kerrison 등은 독일인 환자의 1개 가계에서 관련 유전자가 염색체 18q12.2-12.3에 있는 것을 발견하여 이 질환이 복수 유전자에 의해 생긴다는 것을 증명하였다. 이 가계의 임상 증상은 OPA1 유전자가 원인인 가계와 유사하였고, 동일 가계 내에서도 시신경이 창백할 뿐 시력과 색각이 정상인 경우부터 실명에 가까운 경우까지 다양하다는 점도 유사하였다.
=== OPA5 (22q12.1-q13.1) ===
 
=== ''OPA5'' (22q12.1-q13.1) ===
Barbet 등에 의해 프랑스 2개 가계에서 발견된 유전자로, 한 가계는 10대 이전, 다른 가계는 20대에 시력이 감소하여 서서히 진행하였고, 중심 암점과 시신경 창백이 있었다. 색각 장애는 중등도로 있었고, 정상에서 청황색 장애까지 다양하였으며 점차 심한 색각 장애로 진행하였다. 망막 전위도는 정상, 시유발 전위는 이상 소견을 보였다.
Barbet 등에 의해 프랑스 2개 가계에서 발견된 유전자로, 한 가계는 10대 이전, 다른 가계는 20대에 시력이 감소하여 서서히 진행하였고, 중심 암점과 시신경 창백이 있었다. 색각 장애는 중등도로 있었고, 정상에서 청황색 장애까지 다양하였으며 점차 심한 색각 장애로 진행하였다. 망막 전위도는 정상, 시유발 전위는 이상 소견을 보였다.
== 증상과 징후 ==
== 증상과 징후 ==
대개 10대 이전에 서서히 시력과 색각이 저하된다. 그러나 나이에 상관 없이 두 눈에 설명할 수 없는 시력 저하가 있고, 언제부터인지 모르게 서서히 시력이 감소한 경우 이 질환을 고려해야 한다. 안전 수동에서 1.0까지 저하 정도가 다양하며 가계 간에 시력 차이가 심하다. 심지어 동일 가계 내에서도 현저한 차이가 있으며, 가계에 따라서는 불완전 침투도 있다.
가족 간의 증상 차이가 심하고, 심지어 동일 가족 내에서도 불완전 침투 기전으로 인해 각기 다른 양상을 보일 수 있다<ref>Chun BY. Dominant optic atrophy. ''Ann Optom Contact Lens'' 2020;19:27-9.</ref>.
=== 시력 ===
20세 이전의 젋은 연령에서 서서히 시력과 색각이 저하된다<ref>Yu-Wai-Man P et al. The prevalence and natural history of DOA due to OPA1 mutations. ''Ophthalmology''. 2010 Aug;117(8):1538-46, 1546.e1. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20417570/ 연결]</ref>. 시력이 정상인 환자도 있지만 실명에 이르는 환자도 있고, 어린이에서 천천히 시력이 떨어지므로 증상을 호소하지 않는 경우도 많아 학교 시력 검사에서 우연히 시력 저하가 발견되기도 한다. 나이에 상관 없이 두 눈에 설명할 수 없는 시력 저하가 있고, 언제부터인지 모르게 서서히 시력이 감소한 경우 이 질환을 고려해야 한다.
 
시력은 광각 (LP+) 의 심한 시력 소실에서 20/20의 정상 시력까지 다양하게 분포한다. 대부분 환자들의 시력은 20/200 이상으로 나타났는데, 환자들의 약 1/3에서는 최종시력이 20/60 이상으로, 약 1/2에서는 20/200과 20/60 간의 시력을 가지며, 나머지에서는 20/200 미만의 최종 시력이 나타났다고 보고되었다. LHON과 달리 DOA 환자에서 시력의 자연 호전은 문헌에 보고된 적이 없다.
 
=== 색각 이상 ===
청황이상의 색각 이상이 특징이며 감별할 때 유용하다고 하나, 실제로는 적녹 이상이 같이 있거나 주가 되는 예도 있고 전색맹인 경우도 있다<ref>Mäntyjärvi MI et al. Color vision in DOA. ''J Clin Neuroophthalmol''. 1992 Jun;12(2):98-103. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1629378/ 연결]</ref>.
=== 시야 ===
대개 시야의 중심부 및 중심 부근의 결손을 보이는데 한 연구에서 환자 중 66%가 상이측 결손을 보였다고 한다.
 
=== 안저 검사 ===
양안의 시신경 유두의 이측 창백과 유두주위 [[신경섬유층|망막 신경섬유층]]의 두께가 감소한 소견이 관찰된다<ref name=r7 />. 시신경 위축은 미세하게 나타나기도 하고 이측에 삼각형으로 움푹 파인 모양을 보이기도 하고 시신경 전체가 위축되기도 한다. 가벼운 경우 거의 정상으로 보이기도 한다. 시신경 위축은 대개 소아기에 발견되나, 심하면 눈떨림이 생겨 조기에 발견되기도 하고, 증상이 가벼우면 성인이 된 후 발견되는 경우도 있다.
 
=== 플러스 증후군 ===
DOA 환자의 약 20%에서는 안과적 증상 외에 감각신경성 난청 (60%), 근병증 (36%), 말초신경병증, [[만성 진행성 외안근 마비]] (46%), 실조 (30%) 등의 전신 증상이 동반되는 '플러스 증후군 (plus syndrome, DOA+)' 이 나타난다<ref>Liskova P et al. Novel OPA1 missense mutation in a family w optic atrophy and severe widespread neurological disorder. ''Acta Ophthalmol''. 2013 May;91(3):e225-31. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23387428/ 연결]</ref>. 이들은 전신 증상이 없는 환자에 비해 시력 저하가 훨씬 더 심하며, 시력저하가 발생하고 난 뒤 수십년이 지난 후 주로 30-40대에서 전신증상들이 나타난다.
 
다른 유전 질환들과 임상적인 유사점을 보일 수 있어 환자 진단 시 주의가 필요하다. 예를 들면, ''WFS1'' 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 [[볼프람 증후군]] 환자는 양안의 시신경 위축과 함께 난청, 내당능장애, 비뇨기과적 이상 등이 동반되며, ''ANT1'' 유전자의 돌연변이가 있는 환자에서는 외안근 마비를 나타낸다<ref>Rendtorff ND et al. Identification of p.A684V missense mutation in the ''WFS1'' gene as a frequent cause of ADOA and hearing impairment. ''Am J Med Genet A''. 2011 Jun;155A(6):1298-313. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21538838/ 연결]</ref>.
 
== 감별 진단 ==
== 감별 진단 ==
* [[정상 안압 녹내장]]
* [[정상 안압 녹내장]]
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* [[볼프람 증후군]]
* [[볼프람 증후군]]
* 복합 유전 영아 시신경 위축 (Behr syndrome) : 10세 이전에 가족력이 있는 시신경 위축이 있다는 점은 유사하나 시력 저하가 좀 더 심하고 눈떨림이 있을 수 있다. 경직 방광, 하반신 불완전 마비, 실조, 정신 지체, 요실금, 휜 발 (pes cavus) 등이 동반된다.
* 복합 유전 영아 시신경 위축 (Behr syndrome) : 10세 이전에 가족력이 있는 시신경 위축이 있다는 점은 유사하나 시력 저하가 좀 더 심하고 눈떨림이 있을 수 있다. 경직 방광, 하반신 불완전 마비, 실조, 정신 지체, 요실금, 휜 발 (pes cavus) 등이 동반된다.
* 망막 변성 : 서서히 시력이 떨어지고 색각 장애가 심하지 않으며, 중심 암점 및 시신경의 이측 창백이 있다는 점에서 망막 변성과 매우 유사하므로 감별이 중요하다. 망막 변성에서는 망막 동맥이 가늘어져 보이거나 황반부 변성이 나타나는 경우가 많고, DOA에서는 얇아진 시신경 유두-황반 다발이 특징적이다.
== 치료 ==
== 치료 ==
지금까지 예방하거나 치료하는 방법은 알려져 있지 않다. 항산화 기능이 있는 idebenone, α-tocotrienol-quinone 인 EPI-743 의 약제 및 유전자 치환 치료, 줄기세포 치료 등이 연구 단계에 있으나 실제 임상에 도임되기에는 아직 이르다. 시각 장애가 심한 환자는 시각 보조 기구의 도움을 받을 수 있다. 술과 흡연 및 사립체 대사를 방해하는 약제 (항생제나 항바이러스제 등) 의 사용을 피하도록 권고한다.
지금까지 예방하거나 치료하는 방법은 알려져 있지 않다. 항산화 기능이 있는 idebenone, α-tocotrienol-quinone 인 EPI-743 의 약제 및 유전자 치환 치료, 줄기세포 치료 등이 연구 단계에 있으나 실제 임상에 도임되기에는 아직 이르다<ref>Yu-Wai-Man P. Therapeutic Approaches to Inherited Optic Neuropathies. ''Semin Neurol''. 2015 Oct;35(5):578-86. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26444403/ 연결]</ref>. 시각 장애가 심한 환자는 시각 보조 기구의 도움을 받을 수 있다. 술과 흡연 및 사립체 대사를 방해하는 약제 (항생제나 항바이러스제 등) 의 사용을 피하도록 권고한다.
=== 유전 상담 ===
=== 유전 상담 ===
부모 중 한 명이 질환을 갖고 있다면 자녀가 같은 유전자 이상을 물려받을 확률은 약 50%이다. 상염색체 우성 유전이므로 한 세대에서 다음 세대로 전해지고, 남녀간 발병률 차이는 없다. 가족력이 없다면 새로운 돌연변이거나 유전자 보인자의 자손일 가능성이 있다. 유전자 보인자인 부모는 작은 징표 (stigma) 만 가지고 있거나 정상이어서 간혹 격대로 나타나는 것처럼 보일 수 있다.
부모 중 한 명이 질환을 갖고 있다면 자녀가 같은 유전자 이상을 물려받을 확률은 약 50%이다. 상염색체 우성 유전이므로 한 세대에서 다음 세대로 전해지고, 남녀간 발병률 차이는 없다. 가족력이 없다면 새로운 돌연변이거나 유전자 보인자의 자손일 가능성이 있다. 유전자 보인자인 부모는 작은 징표 (stigma) 만 가지고 있거나 정상이어서 간혹 격대로 나타나는 것처럼 보일 수 있다.


== 예후 ==
== 예후 ==
나이가 들면서 시력이 서서히 더 나빠질 수 있다. 한 연구에서 5년 이상 98명을 추적 관찰한 결과 50%에서 시력 저하가 진행했고, 15세 미만에서는 0.1 미만의 시력이 없었으나 15~44세의 19%, 45세 이상의 25%가 0.1 미만의 시력을 보였다. 또 다른 연구에서는 20명을 16년간 관찰한 결과 65%에서 유의한 시력 변화가 없었고, 35%에서 한 눈 또는 두 눈의 시력이 감소했다고 보고하였다.
나이가 들면서 시력이 서서히 더 나빠질 수 있다. 한 연구<ref>Møller HU. Recessively inherited, simple optic atrophy : does it exist? ''Ophthalmic Paediatr Genet''. 1992 Mar;13(1):31-2. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1594192/ 연결]</ref>에서 5년 이상 98명을 추적 관찰한 결과 50%에서 시력 저하가 진행했고, 15세 미만에서는 0.1 미만의 시력이 없었으나 15~44세의 19%, 45세 이상의 25%가 0.1 미만의 시력을 보였다. 또 다른 연구에서는 20명을 16년간 관찰한 결과 65%에서 유의한 시력 변화가 없었고, 35%에서 한 눈 또는 두 눈의 시력이 감소했다고 보고하였다.
{{참고}}
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2022년 3월 23일 (수) 13:55 기준 최신판

상염색체 우성 시신경 위축 (autosomal dominant optic atrophy; ADOA, DOA)[1] 은 상염색체 우성으로 유전되는 가장 흔한 유전 시신경병증으로[2], 언제부터 시력이 저하되었는지 모르게 서서히 진행하는 시력 감소가 특징이며 통증이 없다.

역학

유병률은 1:12,000에서 1:50,000으로 다양하게 보고되어 있다[3][4].

병인

사립체의 내막 단백을 부호화하는 유전자인 OPA1, OPA4, OPA5 의 돌연변이와 결손, 삽입이 원인으로 알려져 있다. 현재까지 확인된 모든 OPA 유전자들은 레버 유전 시신경병증 에서 보이는 점 돌연변이로 인해 변형된 단백질처럼 사립체 내막에 위치하면서 도처에 발현되는 단백을 인코딩하는 것으로 알려져 있다. OPA1 돌연변이는 사립체 융합, 에너지 대사, 세포 사멸 조절, 칼슘 교환, 사립체 게놈 보전 (genome integrity) 등에 영향을 미쳐 중심 망막 신경절 세포의 일차 변성을 일으킨다.

OPA1

OPA1 (3q28-q29, 28~89%) 유전자는 69kb 이상의 범위에 걸치며 망막과 뇌에서 강하게 발현된다. 현재까지 감각 신경성 난청이 동반된 상염색체 우성 시신경 위축 플러스 증후군과 연관되어 알려진 유전자는 OPA1 의 Gc1334A 점 돌연변이 뿐이다. 국내에서는 최 등[5]이 최초로 보고하였다.

이 돌연변이는 OPA1 유전자의 445번째 아미노산인 아르기닌을 히스티딘으로 변화시키는 과오 돌연변이이다. 문헌에 보고된 OPA1 유전자의 대부분의 과오 돌연변이는 GTPase domain에 존재하며, GTPase domain은 Dyn1에서 분자 내 또는 분자 간 상호작용에 관여하는 것으로 알려져 있다. GTPase domain에 발생하는 돌연변이는 GTPase의 활성과 다른 단백질과의 상호작용도 손상시킬 수 있으며[6], Barboni 등[7]은 DOA를 유발하는 돌연변이의 종류 중에서 과오돌연변이가 다른 종류의 돌연변이보다 상대적으로 심한 임상증상을 나타낸다고 보고하였다.

OPA1 유전자에 의해 생성되는 OPA1 단백질은 미토콘드리아 내막의 융합에 필수적인 역할을 하며, 미토콘드리아 내의 oxidative phosphorylation complex와 상호작용하여 ATP를 생성하고 미토콘드리아 내막 유지에 중요한 역할을 한다[8]. OPA1 유전자의 돌연변이가 발생할 경우, OPA1 단백질의 생성이 약 50%까지 감소하게 되며, 그 결과 미토콘드리아 기능 저하가 유발된다[9][10]. 미토콘드리아의 기능저하가 발생하면 다른 기관의 세포들보다 에너지 요구량이 많고, 해부학적, 생리적 이유로 미토콘드리아 기능 저하에 가장 취약한 망막 신경절세포가 선택적으로 손상되어 양안의 중심 시력 저하 및 시신경 유두의 이측 창백 소견 등의 특징적인 임상 양상이 관찰된다[11].

OPA4 (18q12.2-q12.3)

환자의 가계 중 3q28-q29 에 지도되지 않는 가계가 있다. 1999년 Kerrison 등은 독일인 환자의 1개 가계에서 관련 유전자가 염색체 18q12.2-12.3에 있는 것을 발견하여 이 질환이 복수 유전자에 의해 생긴다는 것을 증명하였다. 이 가계의 임상 증상은 OPA1 유전자가 원인인 가계와 유사하였고, 동일 가계 내에서도 시신경이 창백할 뿐 시력과 색각이 정상인 경우부터 실명에 가까운 경우까지 다양하다는 점도 유사하였다.

OPA5 (22q12.1-q13.1)

Barbet 등에 의해 프랑스 2개 가계에서 발견된 유전자로, 한 가계는 10대 이전, 다른 가계는 20대에 시력이 감소하여 서서히 진행하였고, 중심 암점과 시신경 창백이 있었다. 색각 장애는 중등도로 있었고, 정상에서 청황색 장애까지 다양하였으며 점차 심한 색각 장애로 진행하였다. 망막 전위도는 정상, 시유발 전위는 이상 소견을 보였다.

증상과 징후

가족 간의 증상 차이가 심하고, 심지어 동일 가족 내에서도 불완전 침투 기전으로 인해 각기 다른 양상을 보일 수 있다[12].

시력

20세 이전의 젋은 연령에서 서서히 시력과 색각이 저하된다[13]. 시력이 정상인 환자도 있지만 실명에 이르는 환자도 있고, 어린이에서 천천히 시력이 떨어지므로 증상을 호소하지 않는 경우도 많아 학교 시력 검사에서 우연히 시력 저하가 발견되기도 한다. 나이에 상관 없이 두 눈에 설명할 수 없는 시력 저하가 있고, 언제부터인지 모르게 서서히 시력이 감소한 경우 이 질환을 고려해야 한다.

시력은 광각 (LP+) 의 심한 시력 소실에서 20/20의 정상 시력까지 다양하게 분포한다. 대부분 환자들의 시력은 20/200 이상으로 나타났는데, 환자들의 약 1/3에서는 최종시력이 20/60 이상으로, 약 1/2에서는 20/200과 20/60 간의 시력을 가지며, 나머지에서는 20/200 미만의 최종 시력이 나타났다고 보고되었다. LHON과 달리 DOA 환자에서 시력의 자연 호전은 문헌에 보고된 적이 없다.

색각 이상

청황이상의 색각 이상이 특징이며 감별할 때 유용하다고 하나, 실제로는 적녹 이상이 같이 있거나 주가 되는 예도 있고 전색맹인 경우도 있다[14].

시야

대개 시야의 중심부 및 중심 부근의 결손을 보이는데 한 연구에서 환자 중 66%가 상이측 결손을 보였다고 한다.

안저 검사

양안의 시신경 유두의 이측 창백과 유두주위 망막 신경섬유층의 두께가 감소한 소견이 관찰된다[7]. 시신경 위축은 미세하게 나타나기도 하고 이측에 삼각형으로 움푹 파인 모양을 보이기도 하고 시신경 전체가 위축되기도 한다. 가벼운 경우 거의 정상으로 보이기도 한다. 시신경 위축은 대개 소아기에 발견되나, 심하면 눈떨림이 생겨 조기에 발견되기도 하고, 증상이 가벼우면 성인이 된 후 발견되는 경우도 있다.

플러스 증후군

DOA 환자의 약 20%에서는 안과적 증상 외에 감각신경성 난청 (60%), 근병증 (36%), 말초신경병증, 만성 진행성 외안근 마비 (46%), 실조 (30%) 등의 전신 증상이 동반되는 '플러스 증후군 (plus syndrome, DOA+)' 이 나타난다[15]. 이들은 전신 증상이 없는 환자에 비해 시력 저하가 훨씬 더 심하며, 시력저하가 발생하고 난 뒤 수십년이 지난 후 주로 30-40대에서 전신증상들이 나타난다.

다른 유전 질환들과 임상적인 유사점을 보일 수 있어 환자 진단 시 주의가 필요하다. 예를 들면, WFS1 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 볼프람 증후군 환자는 양안의 시신경 위축과 함께 난청, 내당능장애, 비뇨기과적 이상 등이 동반되며, ANT1 유전자의 돌연변이가 있는 환자에서는 외안근 마비를 나타낸다[16].

감별 진단

  • 정상 안압 녹내장
  • 독성 시신경병증 : 서서히 진행하고 중심 암점이 있다는 점에서 유사하나, 항결핵제인 ethambutol 등의 약물을 복용한 병력으로 감별된다.
  • 레버 유전 시신경병증
  • 영양 시신경병증, 담배-술 약시 : 대개 병력으로 구별된다.
  • 볼프람 증후군
  • 복합 유전 영아 시신경 위축 (Behr syndrome) : 10세 이전에 가족력이 있는 시신경 위축이 있다는 점은 유사하나 시력 저하가 좀 더 심하고 눈떨림이 있을 수 있다. 경직 방광, 하반신 불완전 마비, 실조, 정신 지체, 요실금, 휜 발 (pes cavus) 등이 동반된다.
  • 망막 변성 : 서서히 시력이 떨어지고 색각 장애가 심하지 않으며, 중심 암점 및 시신경의 이측 창백이 있다는 점에서 망막 변성과 매우 유사하므로 감별이 중요하다. 망막 변성에서는 망막 동맥이 가늘어져 보이거나 황반부 변성이 나타나는 경우가 많고, DOA에서는 얇아진 시신경 유두-황반 다발이 특징적이다.

치료

지금까지 예방하거나 치료하는 방법은 알려져 있지 않다. 항산화 기능이 있는 idebenone, α-tocotrienol-quinone 인 EPI-743 의 약제 및 유전자 치환 치료, 줄기세포 치료 등이 연구 단계에 있으나 실제 임상에 도임되기에는 아직 이르다[17]. 시각 장애가 심한 환자는 시각 보조 기구의 도움을 받을 수 있다. 술과 흡연 및 사립체 대사를 방해하는 약제 (항생제나 항바이러스제 등) 의 사용을 피하도록 권고한다.

유전 상담

부모 중 한 명이 질환을 갖고 있다면 자녀가 같은 유전자 이상을 물려받을 확률은 약 50%이다. 상염색체 우성 유전이므로 한 세대에서 다음 세대로 전해지고, 남녀간 발병률 차이는 없다. 가족력이 없다면 새로운 돌연변이거나 유전자 보인자의 자손일 가능성이 있다. 유전자 보인자인 부모는 작은 징표 (stigma) 만 가지고 있거나 정상이어서 간혹 격대로 나타나는 것처럼 보일 수 있다.

예후

나이가 들면서 시력이 서서히 더 나빠질 수 있다. 한 연구[18]에서 5년 이상 98명을 추적 관찰한 결과 50%에서 시력 저하가 진행했고, 15세 미만에서는 0.1 미만의 시력이 없었으나 15~44세의 19%, 45세 이상의 25%가 0.1 미만의 시력을 보였다. 또 다른 연구에서는 20명을 16년간 관찰한 결과 65%에서 유의한 시력 변화가 없었고, 35%에서 한 눈 또는 두 눈의 시력이 감소했다고 보고하였다.

참고

  1. ↑ 신경안과학 제 4판, 2022 (장봉린 외, 한국 신경안과 학회, 도서출판 내외학술)
  2. ↑ Lenaers G et al. Dominant optic atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2012 Jul 9;7:46. 연결
  3. ↑ Yu-Wai-Man P et al. DOA : novel OPA1 mutations and revised prevalence estimates. Ophthalmology. 2013 Aug;120(8):1712-1712.e1. 연결
  4. ↑ Chun BY et al. DOA : updates on the pathophysiology and clinical manifestations of the OPA1 mutation. Curr Opin Ophthalmol. 2016 Nov;27(6):475-480. 연결
  5. ↑ 최윤석 등, OPA1 유전자의 c.1334G>A 돌연변이에 의해 발생한 우성 시신경 위축 환자, JKOS 2022;63(3):325-329 연결
  6. ↑ Payne M et al. DOA, sensorineural hearing loss, ptosis, and ophthalmoplegia : a syndrome caused by a missense mutation in OPA1. AJO. 2004 Nov;138(5):749-55. 연결
  7. ↑ 7.0 7.1 Barboni P et al. Early macular RGC loss in DOA : genotype-phenotype correlation. AJO. 2014 Sep;158(3):628-36.e3. 연결
  8. ↑ Alavi MV et al. DOA, OPA1, and mitochondrial quality control : understanding mitochondrial network dynamics. Mol Neurodegener. 2013 Sep 25;8:32. 연결
  9. ↑ Ferré M et al. Molecular screening of 980 cases of suspected hereditary optic neuropathy w a report on 77 novel OPA1 mutations. Hum Mutat. 2009 Jul;30(7):E692-705. 연결
  10. ↑ Chun BY et al. DOA and LHON : Update on Clinical Features and Current Therapeutic Approaches. Semin Pediatr Neurol'. 2017 May;24(2):129-134. 연결
  11. ↑ Amati-Bonneau et al. OPA1-associated disorders : phenotypes and pathophysiology. Int J Biochem Cell Biol. 2009 Oct;41(10):1855-65. 연결
  12. ↑ Chun BY. Dominant optic atrophy. Ann Optom Contact Lens 2020;19:27-9.
  13. ↑ Yu-Wai-Man P et al. The prevalence and natural history of DOA due to OPA1 mutations. Ophthalmology. 2010 Aug;117(8):1538-46, 1546.e1. 연결
  14. ↑ Mäntyjärvi MI et al. Color vision in DOA. J Clin Neuroophthalmol. 1992 Jun;12(2):98-103. 연결
  15. ↑ Liskova P et al. Novel OPA1 missense mutation in a family w optic atrophy and severe widespread neurological disorder. Acta Ophthalmol. 2013 May;91(3):e225-31. 연결
  16. ↑ Rendtorff ND et al. Identification of p.A684V missense mutation in the WFS1 gene as a frequent cause of ADOA and hearing impairment. Am J Med Genet A. 2011 Jun;155A(6):1298-313. 연결
  17. ↑ Yu-Wai-Man P. Therapeutic Approaches to Inherited Optic Neuropathies. Semin Neurol. 2015 Oct;35(5):578-86. 연결
  18. ↑ Møller HU. Recessively inherited, simple optic atrophy : does it exist? Ophthalmic Paediatr Genet. 1992 Mar;13(1):31-2. 연결
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