범맥락막 위축: 두 판 사이의 차이

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범맥락막 위축 (choroideremia) 은 맥락막(choroid)의 부재(eremia=absence)를 의미한다. 색소상피 맥락막 이상증 (tapetochoroidal dystrophy) 이라는 용어가 더 적절할 것 같은 질환으로 심한 망막 전위도의 감소와 함께 야맹, 주변 시야의 소실을 특징으로 한다.
'''범맥락막 위축 (choroideremia)'''{{망막}} 은 맥락막(choroid)의 부재(eremia=absence)를 의미하며, 맥락막 및 [[망막 색소상피]] (RPE) 의 위축과 색소 변성을 보이는 진행성의 유전성 질환이다.
== 유전 ==
== 유전 ==
성염색체 열성 유전하므로 남성 이환자는 전형적인 임상 증상을 발현하지만 여성 보인자는 외견상은 건강하지만 안저에는 경도의 이상이 발현한다. 대결손이 있는 범맥락막 위축 환자의 유전학적 연구에서 유전자는 X염색체(특히 Xq21)의 장완의 RAP escort protein-1 (REP-1) 유전자 이상이 확인되었고, 또한 부수적으로 미세 결손을 가진 환자의 연구에서 여덟 개의 중복된 보체성 DNA 순체가 바로 이 염색체 지역에서 분리되었다. 이에 상응하는 유전자는 망막, 맥락막, 그리고 망막 색소상피에서 표현된다.<br />범맥락막 위축 유전자는 Xq2*2에 위치하며, 이와 연관된 유전자인 범맥락막 위축양 유전자(CHM-like gene)은 상염색체 1q에 위치하고 있다.
X염색체에 위치하는 ''CHM'' 유전자의 돌연변이로 발생하므로 X-연관 유전 방식을 보인다. 해당 돌연변이를 가진 남성에게는 특징적인 안저 소견을 보이며, 딸에게는 돌연변이를 전달하게 되지만 아들에게는 전달되지 않는다. 반면 여성 보인자는 가벼운 임상 양상을 보이며, 자녀에게 50%의 확률로 돌연변이를 전달하는데, 아들에서는 병이 발현되고 딸은 보인자가 된다.
== 여성 보인자 (female carrier) ==
 
이 질환의 여성 보인자는 독특한 망막 변화를 보인다. 즉, 망막 주변부 및 황반부에 망막 색소상피의 얼룩덜룩한 색소 소실과 거칠게 보이는 색소 침착이 보이나 골소체 모양이 아니고 과립상 색소 또는 심지어 색소 덩어리로 나타난다. 망막 혈관이나 시신경 유두에는 이상이 없다. 이는 이환된 남성의 초기 증세와 비슷하지만, 보인자는 전형적으로 정상 시력 및 정말 암순응 막대세포 역치를 보여주는 2상성 곡선을 나타낸다. X염색체 반성 유전형 망막 색소변성의 보인자와는 달리 일부에서 ERG의 감소가 보고된 바 있지만 대개 정상 소견을 보인다. FA 상 과립상의 과형광이 망막 주변부 및 후극부에 넓게 존재하지만 배경 형광은 정상이다. 일반적으로 보인자는 비진행성으로 알고 있지만, 심한 기능적 결손과 FA 상 이상을 가진 보인자들도 보고된 바 있다. 이러한 드문 증례를 여성 mosaicism의 Lyon 가설(X염색체 불활성화 가설)로 설명한다. 여성에서 징후가 나타나는 경우는 대부분 잘못된 성염색체의 불활성화로 인한 것이다. 예외적인 경우 동형 접합 또는 성염색체와 상염색체의 전위로 인해 범맥락막 위축 유전자가 분열된 경우 여성에서 이 질환이 발현되기도 한다.
== 병태 생리 ==
== 병태 생리 ==
범맥락막 위축 및 범맥락막 위축양 유전자는 각각 Rab escort protein-1 (REP-1) 및 -2를 발현하며, 이는 전사 후 지질화(prenylation) 및 Rab GTP 결합 단백질의 세포내 이동에 필수적이다. 따라서, 맥락막과 신경 망막에서 Rab 단백질의 전사 후 지질화의 장애로 인해 맥락막의 변성이 유발되는 것으로 생각된다.
범맥락막 위축 및 범맥락막 위축양 유전자는 각각 Rab escort protein-1 (REP-1) 및 -2를 발현하며, 이는 전사 후 지질화(prenylation) 및 Rab GTP 결합 단백질의 세포내 이동에 필수적이다. 따라서, 맥락막과 신경 망막에서 Rab 단백질의 전사 후 지질화의 장애로 인해 맥락막의 변성이 유발되는 것으로 생각된다.
== 증상 ==
 
대개 10세 이전에, 주로 야맹으로 나타난다. 진행과 함께 윤상 암점과 주변 시야 협착이 일어난다. 사춘기 이후에 이들 증상이 현저해지며, 시력은 비교적 오랫동안 보존되지만 40~50세 이후에는 점차 저하되어 50세를 넘기면 고도의 시각 장애를 초래한다.
== 임상 소견 ==
== 임상 소견 ==
- 초기 : 이환된 소년기의 특징적 안저 소견으로 후극부와 적도부의 여기저기에 망막 색소상피층의 위축과 과립상 색소가 보이며, 과립상 색소 아래의 맥락막은 검안경적으로 정상이지만, 형광안저혈관조영 상 맥락막 모세혈관 및 맥락막 대혈관의 군데군데 소실을 볼 수 있다. 정상 시력, 거의 정상 시야 및 약간 증가된 암순응 역치를 나타낸다. 그러나 ERG에서 특히 막대 세포 성분의 진폭은 감소하며, b파의 잠복기가 연장된다.
=== 시력 ===
* 중기 : 망막 색소상피
남자 환자에서는 주로 10대 이전에서 야맹증이 발현되며, 20대에 주변부 시야 결손이 나타난다<ref>Pennesi ME et al. Choroideremia : Retinal Degeneration w an Unmet Need. ''Retina''. 2019 Nov;39(11):2059-2069. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31021898/ 연결]</ref>. 이후 주변부 시야 결손이 진행하나 중심시력은 비교적 오랫동안 유지되어 1.0 시력이 유지되는 중간연령은 39세이며<ref>Jolly JK et al. Characterizing the Natural History of Visual Function in Choroideremia Using Microperimetry and Multimodal Retinal Imaging. ''IOVS''. 2017 Oct 1;58(12):5575-5583. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29084330/ 연결]</ref>, 60세 이상에 서는 35%의 환자가 0.1 이하의 시력을 보였다<ref>Roberts MF et al. Retrospective, longitudinal, and cross sectional study of VA impairment in choroideraemia. ''BJO''. 2002 Jun;86(6):658-62. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12034689/ 연결]</ref>.
=== 검사 소견 ===
초기에는 망막 적도주변의 색소 변화를 보이며, 진행되면서 망막맥락막 위축이 뚜렷해지고 후극부로 진행한다. 초기에는 RPE 위축으로 인해 맥락막 모세혈관의 부분적인 소실이 나타나나, 진행되면 맥락막의 큰 혈관도 소실되어 공막이 비춰 보인다.
* AF : 경계가 뚜렷한 증가된 자가형광 영역이 감소된 자가형광 영역을 둘러싸고 있는 것이 관찰되는데, 이는 진행 중인 RPE와 광수용체 변성에 의한 것으로 생각된다<ref name=r5>Renner AB et al. Choroideremia : variability of clinical and electrophysiological characteristics and first report of a negative ERG. ''Ophthalmology''. 2006 Nov;113(11):2066.e1-10. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16935340/ 연결]</ref>.
* OCT : RPE의 반사도의 감소 및 외경계막과 광수용체 타원체구역 (ellipsoid zone) 의 변화, 바깥망막 소실의 경계부에 바깥망막 관상화가 관찰되며, 일부에서는 망막내 미세낭종 (microcysts) 이 관찰된다<ref name=r6>Xue K et al. Correlation of OCT and AF in the Outer Retina and Choroid of Patients w Choroideremia. ''IOVS''. 2016 Jul 1;57(8):3674-84. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27403996/ 연결]</ref><ref>Syed R et al. HR images of retinal structure in patients w choroideremia. ''IOVS''. 2013 Feb 1;54(2):950-61. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23299470/ 연결]</ref>, 맥락막 두께는 질환의 초기부터 감소하는 소견을 보인다<ref name=r6 />.
* OCTA : 손상된 광수용체 타원체 구역 아래의 맥락막 모세혈관 혈류 감소가 관찰된다<ref>Jain N et al. OCTA in Choroideremia : Correlating Choriocapillaris Loss w Overlying Degeneration. ''JAMA Ophthalmol''. 2016 Jun 1;134(6):697-702. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27149258/ 연결]</ref>.
AF에서 관찰되는 RPE 손상 영역에 비하여 OCT에서 관찰되는 광수용체 타원체 구역의 손상 영역이 더 작은데, 이는 광수용체 및 맥락막 모세혈관의 손상이 RPE의 손상에 따른 이차 변화임을 시사하는 소견이다<ref>Brambati M et al. Choroideremia : Update On Clinical Features And Emerging Treatments. ''Clin Ophthalmol''. 2019 Nov 18;13:2225-2231. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31819346/ 연결]</ref>.
* FA : 망막 혈관의 가늘어짐, 망막 및 맥락막의 혈류 저하 소견이 관찰된다<ref>Forsius H et al. Fluorescein and ICG FA in study of affected males and in female carriers w choroidermia. A preliminary report. ''Acta Ophthalmol (Copenh)''. 1977 Jun;55(3):459-70. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/577359/ 연결]</ref>.
* ERG : 초기부터 암순 응 반응의 저하가 관찰되는데, 이는 막대세포 연관 야간시 력과 연관이 있다. 진행이 되면서 원추세포의 기능과 연관 된 명순응 반응 또한 감소하게 된다<ref name=r5 />.
 
=== 여성 보인자 ===
여성 보인자의 경우 남자 환자에 비하여 경미한 안저 소견이 관찰되는데, 정상 망막 소견을 보이는 경우도 있고, 주변부 망막에 RPE의 부분 위축과 과립 모양의 색소변성 (moth-eaten appearance) 및 드루젠양 침착물 (drusen-like deposits) 이 관찰되는 경우도 있다<ref>Murro V et al. OCTA in Choroideremia (CHM) carriers. ''Ophthalmic Genet''. 2020 Apr;41(2):146-151. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32233698/ 연결]</ref>. ERG에서는 대부분 정상 소견을 보이나，일부에서 암순응 반응의 저하가 관찰된다<ref>Sieving PA et al. erg findings in selected pedigrees with choroideremia. ''AJO''. 1986 Mar 15;101(3):361-7. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3953730/ 연결]</ref>. 여성 보인자 내에서도 이렇게 다양한 임상 증상을 보이는 것은 이형접합 상태 (heterozygosity) 와 염색체 불활성화 (lyonization) 의 동시 작용에 따른 것으로 생각되는데, 증상이 있는 보인자의 경우 X 염색체 불활성화의 가변성 및 치우침 (skew)에 의한 것으로 생각된다<ref>Kalatzis V et al; First International Choroideremia Research Symposium. Choroideremia : towards a therapy. ''AJO''. 2013 Sep;156(3):433-437.e3. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23810476/ 연결]</ref>.
== 감별 진단 ==
== 감별 진단 ==
* 전형적인 [[망막 색소변성]] : 맥락막 위축은 보이지 않는다.
* 전형적인 [[망막 색소변성]] : 맥락막 위축은 보이지 않는다.
* [[뇌회형 맥락망막 위축]] : 고도 근시, 후낭하 백내장 및 고 ornithine 혈증이 보이며 상염색체 열성 유전이 특징이다.
* [[뇌회형 맥락망막 위축]] : 고도 근시, 후낭하 백내장 및 고 ornithine 혈증이 보이며 상염색체 열성 유전이 특징이다.
== 비수술적 치료 ==
== 치료 ==
치료는 아직 알려지지 않고 있다.
재조합 아데노 부속 바이러스 (adeno-associated virus) 벡터를 이용한 치료에 관한 임상 시험이 진행 중이며, 일부 결과가 보고되었다. 2014년에 보고된 6명의 남성 환자를 대상으로 한 임상 1,2상 연구에서는 치료 6개월 후 평균 3.8 글자수의 시력 호전 및 2.3dB의 망막 감도의 증가를 보였다<ref>MacLaren RE et al. Retinal gene therapy in patients with choroideremia : initial findings from a phase 1/2 clinical trial. ''Lancet''. 2014 Mar 29;383(9923):1129-37. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24439297/ 연결]</ref>. 3.5년 추적 관찰 결과 2명의 환자에서는 치료 전과 비교할 때 21, 18글자의 호전된 시력을 보였으며, 1명은 유지 1명은 3글자의 시력 감소를 보여, 6명 중 4명에서 3.5년간 시력이 호전 또는 유지 소견을 보였다<ref>Edwards TL et al. VA after Retinal Gene Therapy for Choroideremia. ''NEJM''. 2016 May 19;374(20):1996-8. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27120491/ 연결]</ref>.
== 예후 ==
 
이 질환에서는 임상적 표현은 가계 간과 가계 내에서 다양함이 알려져 있다. 범맥락막 위축의 자연적인 경과가 아직도 조사 중에 있으며, 특정 유전자의 결손과 임상 양상의 관계가 있다 하더라도 더 연구되어야 한다.
{{참고}}

2022년 8월 24일 (수) 01:22 기준 최신판

범맥락막 위축 (choroideremia)[1] 은 맥락막(choroid)의 부재(eremia=absence)를 의미하며, 맥락막 및 망막 색소상피 (RPE) 의 위축과 색소 변성을 보이는 진행성의 유전성 질환이다.

유전

X염색체에 위치하는 CHM 유전자의 돌연변이로 발생하므로 X-연관 유전 방식을 보인다. 해당 돌연변이를 가진 남성에게는 특징적인 안저 소견을 보이며, 딸에게는 돌연변이를 전달하게 되지만 아들에게는 전달되지 않는다. 반면 여성 보인자는 가벼운 임상 양상을 보이며, 자녀에게 50%의 확률로 돌연변이를 전달하는데, 아들에서는 병이 발현되고 딸은 보인자가 된다.

병태 생리

범맥락막 위축 및 범맥락막 위축양 유전자는 각각 Rab escort protein-1 (REP-1) 및 -2를 발현하며, 이는 전사 후 지질화(prenylation) 및 Rab GTP 결합 단백질의 세포내 이동에 필수적이다. 따라서, 맥락막과 신경 망막에서 Rab 단백질의 전사 후 지질화의 장애로 인해 맥락막의 변성이 유발되는 것으로 생각된다.

임상 소견

시력

남자 환자에서는 주로 10대 이전에서 야맹증이 발현되며, 20대에 주변부 시야 결손이 나타난다[2]. 이후 주변부 시야 결손이 진행하나 중심시력은 비교적 오랫동안 유지되어 1.0 시력이 유지되는 중간연령은 39세이며[3], 60세 이상에 서는 35%의 환자가 0.1 이하의 시력을 보였다[4].

검사 소견

초기에는 망막 적도주변의 색소 변화를 보이며, 진행되면서 망막맥락막 위축이 뚜렷해지고 후극부로 진행한다. 초기에는 RPE 위축으로 인해 맥락막 모세혈관의 부분적인 소실이 나타나나, 진행되면 맥락막의 큰 혈관도 소실되어 공막이 비춰 보인다.

  • AF : 경계가 뚜렷한 증가된 자가형광 영역이 감소된 자가형광 영역을 둘러싸고 있는 것이 관찰되는데, 이는 진행 중인 RPE와 광수용체 변성에 의한 것으로 생각된다[5].
  • OCT : RPE의 반사도의 감소 및 외경계막과 광수용체 타원체구역 (ellipsoid zone) 의 변화, 바깥망막 소실의 경계부에 바깥망막 관상화가 관찰되며, 일부에서는 망막내 미세낭종 (microcysts) 이 관찰된다[6][7], 맥락막 두께는 질환의 초기부터 감소하는 소견을 보인다[6].
  • OCTA : 손상된 광수용체 타원체 구역 아래의 맥락막 모세혈관 혈류 감소가 관찰된다[8].

AF에서 관찰되는 RPE 손상 영역에 비하여 OCT에서 관찰되는 광수용체 타원체 구역의 손상 영역이 더 작은데, 이는 광수용체 및 맥락막 모세혈관의 손상이 RPE의 손상에 따른 이차 변화임을 시사하는 소견이다[9].

  • FA : 망막 혈관의 가늘어짐, 망막 및 맥락막의 혈류 저하 소견이 관찰된다[10].
  • ERG : 초기부터 암순 응 반응의 저하가 관찰되는데, 이는 막대세포 연관 야간시 력과 연관이 있다. 진행이 되면서 원추세포의 기능과 연관 된 명순응 반응 또한 감소하게 된다[5].

여성 보인자

여성 보인자의 경우 남자 환자에 비하여 경미한 안저 소견이 관찰되는데, 정상 망막 소견을 보이는 경우도 있고, 주변부 망막에 RPE의 부분 위축과 과립 모양의 색소변성 (moth-eaten appearance) 및 드루젠양 침착물 (drusen-like deposits) 이 관찰되는 경우도 있다[11]. ERG에서는 대부분 정상 소견을 보이나，일부에서 암순응 반응의 저하가 관찰된다[12]. 여성 보인자 내에서도 이렇게 다양한 임상 증상을 보이는 것은 이형접합 상태 (heterozygosity) 와 염색체 불활성화 (lyonization) 의 동시 작용에 따른 것으로 생각되는데, 증상이 있는 보인자의 경우 X 염색체 불활성화의 가변성 및 치우침 (skew)에 의한 것으로 생각된다[13].

감별 진단

치료

재조합 아데노 부속 바이러스 (adeno-associated virus) 벡터를 이용한 치료에 관한 임상 시험이 진행 중이며, 일부 결과가 보고되었다. 2014년에 보고된 6명의 남성 환자를 대상으로 한 임상 1,2상 연구에서는 치료 6개월 후 평균 3.8 글자수의 시력 호전 및 2.3dB의 망막 감도의 증가를 보였다[14]. 3.5년 추적 관찰 결과 2명의 환자에서는 치료 전과 비교할 때 21, 18글자의 호전된 시력을 보였으며, 1명은 유지 1명은 3글자의 시력 감소를 보여, 6명 중 4명에서 3.5년간 시력이 호전 또는 유지 소견을 보였다[15].

참고

  1. ↑ 망막 5판, 2021 (한국 망막 학회, 진기획)
  2. ↑ Pennesi ME et al. Choroideremia : Retinal Degeneration w an Unmet Need. Retina. 2019 Nov;39(11):2059-2069. 연결
  3. ↑ Jolly JK et al. Characterizing the Natural History of Visual Function in Choroideremia Using Microperimetry and Multimodal Retinal Imaging. IOVS. 2017 Oct 1;58(12):5575-5583. 연결
  4. ↑ Roberts MF et al. Retrospective, longitudinal, and cross sectional study of VA impairment in choroideraemia. BJO. 2002 Jun;86(6):658-62. 연결
  5. ↑ 5.0 5.1 Renner AB et al. Choroideremia : variability of clinical and electrophysiological characteristics and first report of a negative ERG. Ophthalmology. 2006 Nov;113(11):2066.e1-10. 연결
  6. ↑ 6.0 6.1 Xue K et al. Correlation of OCT and AF in the Outer Retina and Choroid of Patients w Choroideremia. IOVS. 2016 Jul 1;57(8):3674-84. 연결
  7. ↑ Syed R et al. HR images of retinal structure in patients w choroideremia. IOVS. 2013 Feb 1;54(2):950-61. 연결
  8. ↑ Jain N et al. OCTA in Choroideremia : Correlating Choriocapillaris Loss w Overlying Degeneration. JAMA Ophthalmol. 2016 Jun 1;134(6):697-702. 연결
  9. ↑ Brambati M et al. Choroideremia : Update On Clinical Features And Emerging Treatments. Clin Ophthalmol. 2019 Nov 18;13:2225-2231. 연결
  10. ↑ Forsius H et al. Fluorescein and ICG FA in study of affected males and in female carriers w choroidermia. A preliminary report. Acta Ophthalmol (Copenh). 1977 Jun;55(3):459-70. 연결
  11. ↑ Murro V et al. OCTA in Choroideremia (CHM) carriers. Ophthalmic Genet. 2020 Apr;41(2):146-151. 연결
  12. ↑ Sieving PA et al. erg findings in selected pedigrees with choroideremia. AJO. 1986 Mar 15;101(3):361-7. 연결
  13. ↑ Kalatzis V et al; First International Choroideremia Research Symposium. Choroideremia : towards a therapy. AJO. 2013 Sep;156(3):433-437.e3. 연결
  14. ↑ MacLaren RE et al. Retinal gene therapy in patients with choroideremia : initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet. 2014 Mar 29;383(9923):1129-37. 연결
  15. ↑ Edwards TL et al. VA after Retinal Gene Therapy for Choroideremia. NEJM. 2016 May 19;374(20):1996-8. 연결
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