2형 과립 각막이상증: 두 판 사이의 차이 - 여러분의 안과학 사전, 아이누리!

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'''~~아벨리노 각막 이상증~~ (~~Avellino~~ corneal dystrophy; GCD2)'''{{각막}} 은 ~~제 2형 과립 각막 이상증으로,~~ 이탈리아 Avellino 지역 출신의 환자군에서 처음 발견되어 아벨리노 각막 이상증으로도 불리며, ~~1형의~~ 전형적인 과립 병변에 격자형 병변이 추가로 나타난다.

'''2형 과립 각막이상증 (granular corneal dystrophy type 2; GCD2)'''{{각막}} 은 이탈리아 아벨리노 (Avellino) 지역 출신의 환자군에서 처음 발견되어 아벨리노 각막 이상증으로도 불리며, [[1형 과립 각막이상증|1형]]의 전형적인 과립 병변에 격자형 병변이 추가로 나타난다<ref>Han KE et al. Extremely varied phenotypes in GCD2 heterozygotes. ''Mol Vis''. 2012;18:1755-62. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22815629/ 연결]</ref><ref>Han KE et al. Clinical findings and treatments of GCD2 (avellino corneal dystrophy) : a review of the literature. ''Eye Contact Lens''. 2010 Sep;36(5):296-9. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20724852/ 연결]</ref>.

== 역학 ==

국내에서는 동형접합자 수를 근거로 한 Hardy-Weinberg 공식에 따른 산출의 경우 이형접합자의 빈도가 1만 명당 11.5명<ref>Lee JH et al. Prevalence of GCD2 (Avellino corneal dystrophy) in the Korean population. ''Ophthalmic Epidemiol''. 2010 Jun;17(3):160-5. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20455845/ 연결]</ref>, 일부 혈액원에 수집된 제대혈 전수검사에 의한 연구에서는 1만 명당 29.1명의 유병률<ref>Park JE et al. Prevalence of GCD2-related TGFBI p.R124H variant in a South Korean population. ''Mol Vis''. 2021 May 8;27:283-287. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34012230/ 연결]</ref>을 보이는 드물지 않은 질환이다.

== 유전, 병인 ==

상염색체 우성 유전하는 질환으로, Stone 등은 격자 각막 이상증 1형, 제 1, 2형 과립 각막 이상증이 모두 5번 염색체 장완(5q31)의 TGF-β 유발 유전자 (TGFβI)의 돌연변이로 발생한다고 보고하고, 이와 관련된 질환들을 통칭하여 TGFβI 연관 각막 이상증이라고 불렀다. 아벨리노 각막 이상증은 Arg124His 돌연변이이다. 이로 인해 생성된 비정상적인 단백질 (transforming growth factor β induced protein, TGFBIp) 이 각막세포 외기질에 침착되어 혼탁을 유발한다.4-6

상염색체 우성 유전하는 질환으로, Stone 등은 격자 각막 이상증 1형, 제 1, 2형 과립 각막 이상증이 모두 5번 염색체 장완(5q31)의 TGF-β 유발 유전자 (TGFβI)의 돌연변이로 발생한다고 보고하고, 이와 관련된 질환들을 통칭하여 TGFβI 연관 각막 이상증이라고 불렀다. 아벨리노 각막 이상증은 Arg124His 돌연변이이다. 이로 인해 생성된 비정상적인 단백질 (transforming growth factor β induced protein, TGFBIp) 이 각막세포 외기질에 침착되어 혼탁을 유발한다<ref>Kheir V et al. Mutation update : TGFBI pathogenic and likely pathogenic variants in corneal dystrophies. ''Hum Mutat''. 2019 Jun;40(6):675-693. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30830990/ 연결]</ref><ref>Munier FL et al. Kerato-epithelin mutations in 4 5q31-linked corneal dystrophies. ''Nat Genet''. 1997 Mar;15(3):247-51. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9054935/ 연결]</ref><ref>Streeten BW et al. Immunolocalization of beta ig-h3 protein in 5q31-linked corneal dystrophies and normal corneas. ''Arch Ophthalmol''. 1999 Jan;117(1):67-75. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9930162/ 연결]</ref>.

세포 내의 TGFBIp는 용해소체 (lysosome) 를 통해 제거되는데, 배양된 GCD2 각막 섬유모세포에서는 이러한 기능이 손상되어 있는 것이 밝혀졌다<ref>Choi SI et al. Lysosomal dysfunction of corneal fibroblasts underlies the pathogenesis of GCD2 and can be rescued by TFEB. ''J Cell Mol Med''. 2020 Sep;24(18):10343-10355. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32667742/ 연결]</ref>. 또한 GCD2 각막 섬유모세포를 배양하여 분석한 결과, TGF-β 수용체 관련 신호 외에 세포 분화 및 분열, 면역 체계, 세포 부착 등과 관련된 유전자가 다수 과발현되는 것이 보고되었으며<ref>Choi SI et al. Involvement of TGF-β receptor- and integrin-mediated signaling pathways in the pathogenesis of GCD2. ''IOVS''. 2010 Apr;51(4):1832-47. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19933198/ 연결]</ref>, GCD2에서 미토콘드리아 기능이 떨어져 있는 것이 확인되었다<ref name=r11>Kim TI et al. Altered mitochondrial function in GCD2. ''Am J Pathol''. 2011 Aug;179(2):684-92. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21699880/ 연결]</ref>.

== 분류 ==

* 동형 접합자 : ~~병변이 약 3세에 발생한다~~.

=== 이형 접합자 ===

* 이형 접합자 : ~~더 빠르게 진행한다~~.

6~16세 사이 처음 각막에 과립형 병변을 발견할 수 있고, 35세 이후에는 과립형과 격자형의 침착물이 동시에 관찰되다가, 50세 이후에 각막 실질의 광범위한 혼탁이 생긴다<ref>Holland EJ et al. Avellino corneal dystrophy. Clinical manifestations and natural history. ''Ophthalmology''. 1992 Oct;99(10):1564-8. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1454323/ 연결]</ref><ref>Kim SW et al. Characteristic features of granular deposit formation in GCD2. ''Cornea''. 2011 Aug;30(8):848-54. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21217525/ 연결]</ref>. 과립 및 격자형의 침착물의 개수는 매우 다양하여,2 그 표현형에 개인차가 있다. 최근에는 TGFBI 유전자에 R124H 외에 또 다른 돌연변이가 대립 유전자에 동반되는 복합 이형 접합자에서 심한 각막 혼탁이 나타나는 것이 보고되었다<ref name=r14>Jun I et al. Compound heterozygous mutations in TGFBI cause a severe phenotype of GCD2. ''Sci Rep''. 2021 Mar 26;11(1):6986. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33772078/ 연결]</ref><ref>Song JS et al. Mutation Analysis of the TGFBI Gene in Consecutive Korean Patients w Corneal Dystrophies. ''Ann Lab Med''. 2015 May;35(3):336-40. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25932442/ 연결]</ref><ref name=r16>Yam GH et al. In vitro amyloid aggregate forming ability of TGFBI mutants that cause corneal dystrophies. ''IOVS''. 2012 Aug 27;53(9):5890-8. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22850414/ 연결]</ref><ref>Yamada N et al. Double mutation (R124H, N544S) of TGFBI in 2 sisters with combined expression of Avellino and LCD. ''Mol Vis''. 2009 May 15;15:974-9. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19461933/ 연결]</ref>.

=== 동형 접합자 ===

이형 접합자보다 심한 혼탁으로 보이는 것으로 보고되었다. 3~5세부터 각막에 침착물이 나타나기 시작하여, 이른 나이에 심한 각막 혼탁을 보이는 것을 특징으로 한다<ref>Moon JW et al. Homozygous GCD2 (Avellino corneal dystrophy) : natural history and progression after treatment. ''Cornea''. 2007 Oct;26(9):1095-100. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17893542/ 연결]</ref><ref>Diaper CJ et al. Clinical and immunopathological corneal phenotype in homozygotes for the BIGH3 R124H mutation. ''Eye (Lond)''. 2005 Jan;19(1):92-6. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15094731/ 연결]</ref>. 동형 접합자 각막의 섬유모세포는 자가 포식 기능이 손상된 채로 심한 산화 스트레스를 받아<ref>Choi SI et al. Impaired autophagy and delayed autophagic clearance of TGFBIp in GCD2. ''Autophagy''. 2012 Dec;8(12):1782-97. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22995918/ 연결]</ref>, 변이된 TGFBIp의 세포 밖으로의 배출이 늦어진다<ref name=r11 />.

== 증상 ==

이물감, 통증, 광시증 등이 발생할 수 있는데, [[반복 각막 진무름]]으로 인한 임상 증상은 [[제 1형 과립 각막 이상증]]보다 흔하다.

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[[라식]]이나 [[라섹]] 등 각막을 포함한 굴절 수술 후 각막혼탁이 악화된 GCD2 환자들의 사례가 국내외에서 보고된 이후로<ref>Roh MI et al. Avellino corneal dystrophy exacerbated after LASIK : scanning EM findings. ''Cornea''. 2006 Apr;25(3):306-11. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16633031/연결]</ref><ref>Banning CS et al. Exacerbation of Avellino corneal dystrophy after LASIK in North America. ''Cornea''. 2006 May;25(4):482-4. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16670492/ 연결]</ref><ref>Jun RM et al. Avellino corneal dystrophy after LASIK. ''Ophthalmology''. 2004 Mar;111(3):463-8. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15019320/ 연결]</ref>, 중심 각막에 시술이 이루어지는 굴절 수술은 GCD2 환자들의 경우 금기로 여겨진다. 한편 굴절 수술의 주요 연령층인 20대에서는 GCD2 이형 접합자의 표현형이 노년층에 비하여 적게 나타나는 세대로 수술 대상자 선정에 주의가 필요하다.

== ~~수술적~~ 치료 ==

== 치료 ==

~~경도의 과립~~ 각막 ~~이상증으로 진단 받고 엑시머 레이저술이나 LASIK~~, ~~LASEK 등의 각막 굴절 교정술~~ 후 ~~혼탁이 심해진 환자의~~ 경우 표층 각막 ~~이식술 및 전체층~~ 각막 ~~이식술을 시행한 예에 대한 보고가 있다~~.

=== PTK ===

동형 접합자의 경우 시력을 유지하기 위해 이른 시기부터 [[치료 레이저 각막 절제술]] (PTK) 와 각막 이식 등을 반복적으로 시행받게 되는데, 동형 접합자의 PTK와 각막이식술 후 재발까지의 기간은 각각 10~18개월, 12~24개월로 보고되었고, PTK가 반복될수록 재발은 더욱 일찍, 더욱 심하게 나타나는 특성을 보인다.9 이형 접합자의 시력 저하는 중년 이후 서서히 나타나며, PTK 후 즉각적인 시력 회복이 가능하지만, 11,12,24,25 재발까지의 기간은 약 3년 후로 알려져 있다<ref>Dinh R et al. Recurrence of corneal dystrophy after excimer laser PTK. ''Ophthalmology''. 1999 Aug;106(8):1490-7. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10442892/ 연결]</ref><ref>Inoue T et al. Recurrence of corneal dystrophy resulting from an R124H Big-h3 mutation after PTK. ''Cornea''. 2002 Aug;21(6):570-3. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12131032/ 연결]</ref>. 복합 이형 접합자의 경우 시력저하로 인해 일반적인 단순이형 접합자보다 이른 시기에 PTK 혹은 각막이식술을 시행받게 되고, 치료 이후에 즉시 시력 개선을 보인다.

=== 각막 이식 ===

[[심부 표층 각막 이식|DALK]]나 [[전층 각막 이식|PKP]] 등 각막이식술은 시행 후 3년까지 재발하지 않았던 보고<ref name=r14 />와 더불어 3년 후에 재발하였던 보고<ref name=r16 /> 등이 있어 결과가 일정하지 않다.