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2형 과립 각막이상증

Smile (토론 | 기여)님의 2022년 12월 26일 (월) 16:09 판 (→‎유전, 병인)

아벨리노 각막 이상증 (Avellino corneal dystrophy; GCD2)[1] 은 제 2형 과립 각막 이상증으로, 이탈리아 Avellino 지역 출신의 환자군에서 처음 발견되어 아벨리노 각막 이상증으로도 불리며, 1형의 전형적인 과립 병변에 격자형 병변이 추가로 나타난다[2][3].

역학

국내에서는 동형접합자 수를 근거로 한 Hardy-Weinberg 공식에 따른 산출의 경우 이형접합자의 빈도가 1만 명당 11.5명[4], 일부 혈액원에 수집된 제대혈 전수검사에 의한 연구에서는 1만 명당 29.1명의 유병률[5]을 보이는 드물지 않은 질환이다.

유전, 병인

상염색체 우성 유전하는 질환으로, Stone 등은 격자 각막 이상증 1형, 제 1, 2형 과립 각막 이상증이 모두 5번 염색체 장완(5q31)의 TGF-β 유발 유전자 (TGFβI)의 돌연변이로 발생한다고 보고하고, 이와 관련된 질환들을 통칭하여 TGFβI 연관 각막 이상증이라고 불렀다. 아벨리노 각막 이상증은 Arg124His 돌연변이이다. 이로 인해 생성된 비정상적인 단백질 (transforming growth factor β induced protein, TGFBIp) 이 각막세포 외기질에 침착되어 혼탁을 유발한다[6][7][8].

세포 내의 TGFBIp는 용해소체 (lysosome) 를 통해 제거되는데, 배양된 GCD2 각막 섬유모세포에서는 이러한 기능이 손상되어 있는 것이 밝혀졌다[9]. 또한 GCD2 각막 섬유모세포를 배양하여 분석한 결과, TGF-β 수용체 관련 신호 외에 세포 분화 및 분열, 면역 체계, 세포 부착 등과 관련된 유전자가 다수 과발현되는 것이 보고되었으며[10], GCD2에서 미토콘드리아 기능이 떨어져 있는 것이 확인되었다[11].

분류

이형 접합자

6~16세 사이 처음 각막에 과립형 병변을 발견할 수 있고, 35세 이후에는 과립형과 격자형의 침착물이 동시에 관찰되다가, 50세 이후에 각막 실질의 광범위한 혼탁이 생긴다[12][13]. 과립 및 격자형의 침착물의 개수는 매우 다양하여,2 그 표현형에 개인차가 있다. 최근에는 TGFBI 유전자에 R124H 외에 또 다른 돌연변이가 대립 유전자에 동반되는 복합 이형 접합자에서 심한 각막 혼탁이 나타나는 것이 보고되었다[14][15][16][17].

동형 접합자

이형 접합자보다 심한 혼탁으로 보이는 것으로 보고되었다. 3~5세부터 각막에 침착물이 나타나기 시작하여, 이른 나이에 심한 각막 혼탁을 보이는 것을 특징으로 한다[18][19]. 동형 접합자 각막의 섬유모세포는 자가 포식 기능이 손상된 채로 심한 산화 스트레스를 받아[20], 변이된 TGFBIp의 세포 밖으로의 배출이 늦어진다인용 오류: <ref> 태그가 잘못되었습니다; 이름은 숫자가 될 수 없습니다. 설명적인 이름을 사용하세요.

증상

이물감, 통증, 광시증 등이 발생할 수 있는데, 반복 각막 진무름으로 인한 임상 증상은 제 1형 과립 각막 이상증보다 흔하다.

임상 소견

Holland 등은 세 가지 임상 특징을 보고했는데, 첫째, 전부 기질에 경계가 분명한 회백색 각막 혼탁, 둘째, 중간과 후부 기질의 격자형 병변, 셋째, 전부 기질 혼탁이다.
나이에 따라 과립 병변, 격자 병변, 전부 기질 혼탁의 순서로 발생한다. 초기에는 경계가 분명한 과립 병변이 가장 먼저 나타나고 후에 격자 병변이 나타나는데, 과립 병변 없이 격자 병변 단독으로 나타나지는 않는다. 가장 마지막에 나타나는 전부 기질 혼탁은 나이가 증가하면 뚜렷해진다. 질병이 진행하면서 과립 혼탁의 크기가 커지고 뚜렷해지며, 주로 하부 각막에서 융합되어 선 같은 모습을 보일 수 있다. 격자 병변 또한 나이가 들면서 증가한다.

조직병리

각막 혼탁은 Masson's trichrome이나 콩고 레드로 염색되고, 전자 현미경과 동일 초점 현미경 상에서는 제 1형 과립 각막 이상증 및 격자 각막 이상증과 비슷한 소견을 보인다. 각막 혼탁은 상피부터 심부의 기질까지 존재한다.

굴절 수술과의 연관성

라식이나 라섹 등 각막을 포함한 굴절 수술 후 각막혼탁이 악화된 GCD2 환자들의 사례가 국내외에서 보고된 이후로[21][22][23], 중심 각막에 시술이 이루어지는 굴절 수술은 GCD2 환자들의 경우 금기로 여겨진다. 한편 굴절 수술의 주요 연령층인 20대에서는 GCD2 이형 접합자의 표현형이 노년층에 비하여 적게 나타나는 세대로 수술 대상자 선정에 주의가 필요하다.

수술적 치료

경도의 과립 각막 이상증으로 진단 받고 엑시머 레이저술이나 LASIK, LASEK 등의 각막 굴절 교정술 후 혼탁이 심해진 환자의 경우 표층 각막 이식술 및 전체층 각막 이식술을 시행한 예에 대한 보고가 있다.

참고

  1. ↑ 각막 4판, 2024 (한국 각막 학회, 일조각)
  2. ↑ Han KE et al. Extremely varied phenotypes in GCD2 heterozygotes. Mol Vis. 2012;18:1755-62. 연결
  3. ↑ Han KE et al. Clinical findings and treatments of GCD2 (avellino corneal dystrophy) : a review of the literature. Eye Contact Lens. 2010 Sep;36(5):296-9. 연결
  4. ↑ Lee JH et al. Prevalence of GCD2 (Avellino corneal dystrophy) in the Korean population. Ophthalmic Epidemiol. 2010 Jun;17(3):160-5. 연결
  5. ↑ Park JE et al. Prevalence of GCD2-related TGFBI p.R124H variant in a South Korean population. Mol Vis. 2021 May 8;27:283-287. 연결
  6. ↑ Kheir V et al. Mutation update : TGFBI pathogenic and likely pathogenic variants in corneal dystrophies. Hum Mutat. 2019 Jun;40(6):675-693. 연결
  7. ↑ Munier FL et al. Kerato-epithelin mutations in 4 5q31-linked corneal dystrophies. Nat Genet. 1997 Mar;15(3):247-51. 연결
  8. ↑ Streeten BW et al. Immunolocalization of beta ig-h3 protein in 5q31-linked corneal dystrophies and normal corneas. Arch Ophthalmol. 1999 Jan;117(1):67-75. 연결
  9. ↑ Choi SI et al. Lysosomal dysfunction of corneal fibroblasts underlies the pathogenesis of GCD2 and can be rescued by TFEB. J Cell Mol Med. 2020 Sep;24(18):10343-10355. 연결
  10. ↑ Choi SI et al. Involvement of TGF-β receptor- and integrin-mediated signaling pathways in the pathogenesis of GCD2. IOVS. 2010 Apr;51(4):1832-47. 연결
  11. ↑ Kim TI et al. Altered mitochondrial function in GCD2. Am J Pathol. 2011 Aug;179(2):684-92. 연결
  12. ↑ Holland EJ et al. Avellino corneal dystrophy. Clinical manifestations and natural history. Ophthalmology. 1992 Oct;99(10):1564-8. 연결
  13. ↑ Kim SW et al. Characteristic features of granular deposit formation in GCD2. Cornea. 2011 Aug;30(8):848-54. 연결
  14. ↑ Jun I et al. Compound heterozygous mutations in TGFBI cause a severe phenotype of GCD2. Sci Rep. 2021 Mar 26;11(1):6986. 연결
  15. ↑ Song JS et al. Mutation Analysis of the TGFBI Gene in Consecutive Korean Patients w Corneal Dystrophies. Ann Lab Med. 2015 May;35(3):336-40. 연결
  16. ↑ Yam GH et al. In vitro amyloid aggregate forming ability of TGFBI mutants that cause corneal dystrophies. IOVS. 2012 Aug 27;53(9):5890-8. 연결
  17. ↑ Yamada N et al. Double mutation (R124H, N544S) of TGFBI in 2 sisters with combined expression of Avellino and LCD. Mol Vis. 2009 May 15;15:974-9. 연결
  18. ↑ Moon JW et al. Homozygous GCD2 (Avellino corneal dystrophy) : natural history and progression after treatment. Cornea. 2007 Oct;26(9):1095-100. 연결
  19. ↑ Diaper CJ et al. Clinical and immunopathological corneal phenotype in homozygotes for the BIGH3 R124H mutation. Eye (Lond). 2005 Jan;19(1):92-6. 연결
  20. ↑ Choi SI et al. Impaired autophagy and delayed autophagic clearance of TGFBIp in GCD2. Autophagy. 2012 Dec;8(12):1782-97. 연결
  21. ↑ Roh MI et al. Avellino corneal dystrophy exacerbated after LASIK : scanning EM findings. Cornea. 2006 Apr;25(3):306-11. [1]
  22. ↑ Banning CS et al. Exacerbation of Avellino corneal dystrophy after LASIK in North America. Cornea. 2006 May;25(4):482-4. 연결
  23. ↑ Jun RM et al. Avellino corneal dystrophy after LASIK. Ophthalmology. 2004 Mar;111(3):463-8. 연결
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