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'''락 억제제 (ROCK inhibitor; Rho-assisted kinase inhibitor)''' | '''락 억제제 (ROCK inhibitor; Rho-assisted kinase inhibitor)''' 는 섬유주를 이완시켜 방수 유출을 증가시킨다. | ||
전통적으로 약제의 표적이 되어온 이들 유출로들이 그간의 녹내장 치료에 지배적인 경로임을 감안할 때, 다른 약물들과 함께 ROCK inhibitor는 녹내장 치료를 위한 이상적인 보조 약물로 기대되고 있다. | 전통적으로 약제의 표적이 되어온 이들 유출로들이 그간의 녹내장 치료에 지배적인 경로임을 감안할 때, 다른 약물들과 함께 ROCK inhibitor는 녹내장 치료를 위한 이상적인 보조 약물로 기대되고 있다. | ||
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Rho family (RhoA, RhoB, RhoC)는 작은 G 단백질로 GTP (guanosine triphosphate)에 결합되어 있을 때 활성화되고, GDP (guanosine disphosphate)에 결합되어 있을 때 불활성화된다. Rho 단백질은 TGF-β, endothelin-1 등에 의해 활성화되며, 세포의 수축과 이동, 세포질 분열, 세포 부착 및 신경돌기의 성장 등을 조절하는 역할을 한다. 활성화 상태의 Rho 단백질이 Rho-kinase에 결합함으로써 Rho-kinase가 활성화되며, 이 Rho-kinase는 미오신 L사슬 (myosin light chain) 을 인산화하여, 미오신-액틴의 상호 작용을 촉진함으로써 스트레스섬유 및 국소접착 물질의 형성을 촉진시킨다. 그 외에도 Lin-11/Isl-1/Mec-3 kinase을 인산화시키는 등의 작용을 통해서 Rho-kinase는 세포의 수축 및 경성도를 조절한다<ref>Tanna AP et al. Rho Kinase Inhibitors as a Novel Treatment for Glaucoma and OHTN. ''Ophthalmology''. 2018 Nov;125(11):1741-1756. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30007591/ 연결]</ref>. | Rho family (RhoA, RhoB, RhoC)는 작은 G 단백질로 GTP (guanosine triphosphate)에 결합되어 있을 때 활성화되고, GDP (guanosine disphosphate)에 결합되어 있을 때 불활성화된다. Rho 단백질은 TGF-β, endothelin-1 등에 의해 활성화되며, 세포의 수축과 이동, 세포질 분열, 세포 부착 및 신경돌기의 성장 등을 조절하는 역할을 한다. 활성화 상태의 Rho 단백질이 Rho-kinase에 결합함으로써 Rho-kinase가 활성화되며, 이 Rho-kinase는 미오신 L사슬 (myosin light chain) 을 인산화하여, 미오신-액틴의 상호 작용을 촉진함으로써 스트레스섬유 및 국소접착 물질의 형성을 촉진시킨다. 그 외에도 Lin-11/Isl-1/Mec-3 kinase을 인산화시키는 등의 작용을 통해서 Rho-kinase는 세포의 수축 및 경성도를 조절한다<ref>Tanna AP et al. Rho Kinase Inhibitors as a Novel Treatment for Glaucoma and OHTN. ''Ophthalmology''. 2018 Nov;125(11):1741-1756. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30007591/ 연결]</ref>. | ||
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방수 배출의 70%을 담당하는 주 배출로인 [[섬유주-쉴렘관 유출로]]에서는 섬유주 세포의 수축 정도 및 세포외 기질의 축적 정도에 의해 방수의 배출 정도가 결정된다<ref>Stamer WD et al. The many faces of the TM cell. ''Exp Eye Res''. 2017 May;158:112-123. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27443500/ 연결]</ref>. 따라서 선택적인 Rho-kinase inhibitor는 주 배출로에서 가장 많은 저항을 차지하는 섬유주 세포 및 쉴렘관 세포의 수축을 억제함으로써 안압을 하강시킨다. Rho-kinase inhibitor 인 Y-27632를 쉴렘관 세포에 처치하였을 때, 밀착 연접의 붕괴 및 F 액틴의 중합이 해체됨으로써 (depolymerization) | 방수 배출의 70%을 담당하는 주 배출로인 [[섬유주-쉴렘관 유출로]]에서는 섬유주 세포의 수축 정도 및 세포외 기질의 축적 정도에 의해 방수의 배출 정도가 결정된다<ref>Stamer WD et al. The many faces of the TM cell. ''Exp Eye Res''. 2017 May;158:112-123. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27443500/ 연결]</ref>. 따라서 선택적인 Rho-kinase inhibitor는 주 배출로에서 가장 많은 저항을 차지하는 섬유주 세포 및 쉴렘관 세포의 수축을 억제함으로써 안압을 하강시킨다. Rho-kinase inhibitor 인 Y-27632를 쉴렘관 세포에 처치하였을 때, 밀착 연접의 붕괴 및 F 액틴의 중합이 해체됨으로써 (depolymerization) 쉴렘관 세포의 투과성 역시 증가하였다<ref>Kameda T et al. The effect of ROCK inhibitor on monkey SC endothelial cells. '''IOVS''. 2012 May 22;53(6):3092-103. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22491412/ 연결]</ref>. Rho-kinase inhibitor는 또한 중추 신경계에서 축삭의 재생 및 신경 돌기의 성장을 촉진하므로, 녹내장에서 신경보호작용 가능성이 있다. 뿐만 아니라, 녹내장 수술 후 과도한 창상 치유 반응은 결막의 섬유화를 유발하여 수술 실패를 야기할 수 있는데, 이와 관련된 테논낭 섬유모세포에 Rho-kinase inhibitor를 처치하였을 때, TGF-β에 의해 증가된 세포 수축 및 근섬유모세포로의 분화가 억제되었다. 따라서 Rho-kinase inhibitor는 안압 하강 효과 외에 시신경 보호 작용 및 녹내장 수술 후 성적 향상 등 부가적인 효과까지 기대되고 있다. | ||
쉴렘관 세포의 투과성 역시 증가하였다<ref>Kameda T et al. The effect of ROCK inhibitor on monkey SC endothelial cells. '''IOVS''. 2012 May 22;53(6):3092-103. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22491412/ 연결]</ref>. Rho-kinase inhibitor는 또한 중추 신경계에서 축삭의 재생 및 신경 돌기의 성장을 촉진하므로, 녹내장에서 신경보호작용 가능성이 있다. 뿐만 아니라, 녹내장 수술 후 과도한 창상 치유 반응은 결막의 섬유화를 유발하여 수술 실패를 야기할 수 있는데, 이와 관련된 테논낭 섬유모세포에 Rho-kinase inhibitor를 처치하였을 때, TGF-β에 의해 증가된 세포 수축 및 근섬유모세포로의 분화가 억제되었다. 따라서 Rho-kinase inhibitor는 안압 하강 효과 외에 시신경 보호 작용 및 녹내장 수술 후 성적 향상 등 부가적인 효과까지 기대되고 있다. | |||
대부분의 Rho-kinase inhibitor는 Rho-associated protein kinase (ROCK)1 및 ROCK2 모두를 억제하는데, 인간 섬유주세포는 ROCK1 및 ROCK2를 모두 발현하는 | 대부분의 Rho-kinase inhibitor는 Rho-associated protein kinase (ROCK)1 및 ROCK2 모두를 억제하는데, 인간 섬유주세포는 ROCK1 및 ROCK2를 모두 발현하는 | ||