흰점 망막병증: 두 판 사이의 차이 - 여러분의 안과학 사전, 아이누리!

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흰점 망막병증 (fundus ~~albipuntatus~~) 은 선천적 야맹이 비진행성이며, 또한 ~~안저에 특유의 흰점이~~ 나타나는 질환이다. 처음으로 기술한 lauber (1910)는 야맹증과 망막에 다수의 작은 흰점들이 보이는 이외에 다른 시각 이상은 나타나지 않는다고 하였다.

'''흰점 망막병증 (fundus albipunctatus)'''{{망막}} 은 선천적 야맹이 비진행성이며, 또한 중심와를 제외한 망막 전반에 걸쳐 수많은 작은 흰색 또는 노란색의 점들이 나타나는 질환이다<ref>Skorczyk-Werner A et al. Fundus albipunctatus: review of the literature and report of a novel RDH5 gene mutation affecting the invariant tyrosine (p.Tyr175Phe). ''J Appl Genet''. 2015 Aug;56(3):317-27. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25820994/ 연결]</ref>. 처음으로 기술한 lauber (1910)는 야맹증과 망막에 다수의 작은 흰점들이 보이는 이외에 다른 시각 이상은 나타나지 않는다고 하였다.

== 원인 ==

== 역학 ==

대부분 상염색체 열성이다.

반점은 10세 이전부터 양안 모두에서 특징적으로 관찰되고, 전세계적으로 약 100여명의 환자가 보고되었다.

== 유전 ==

대부분 상염색체 열성이다<ref>Sergouniotis PI et al. Phenotypic variability in RDH5 retinopathy (Fundus Albipunctatus). ''Ophthalmology''. 2011 Aug;118(8):1661-70. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21529959/ 연결]</ref><ref>Dryja TP. Molecular genetics of Oguchi disease, fundus albipunctatus, and other forms of stationary night blindness: LVII Edward Jackson Memorial Lecture. ''Am J Ophthalmol''. 2000 Nov;130(5):547-63. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11078833/ 연결]</ref>.

관련된 유전자는

* retinol dehydrogenase (''RDH5'')

* retinaldehyde-binding protein 1 (''RLBP1'')

* retinal pigment epithelium-specific protein (''RPE65'')

=== ''RDH5'' ===

대부분 이 유전자의 변이로 인해 발생한다고 알려져 있어 RDH5 망막병증이라고도 불리우고, 현재까지 관련된 ''RDH5'' 유전자의 변이가 약 50여개 발견되었다. 염색체 12q13-q14 에 위치하며, [[망막 색소상피]] (RPE) 의 11-cis-retinol dehydrogenase를 encoding한다<ref name=r5>Yamamoto H et al. Mutations in the gene encoding 11-cis retinol dehydrogenase cause delayed dark adaptation and fundus albipunctatus. ''Nat Genet''. 1999 Jun;22(2):188-91. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10369264/ 연결]</ref><ref name=r6>Farjo KM et al. The 11-cis-retinol dehydrogenase activity of RDH10 and its interaction w visual cycle proteins. ''IOVS''. 2009 Nov;50(11):5089-97. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19458327/ 연결]</ref>. 11-cis-retinol dehydrogenase는 318개의 아미노산으로 구성된 32-kDa 의 막부착 효소로, 망막색소상피세포에서 11-cis-retinol에서 11-cis-retinal로 전환시키는 데 중요 역할을 하는 시회로 (visual cycle) 의 효소이다<ref name=r5 /><ref name=r6 />. ''RDH5'' 유전자에 변이가 나타나게 되면 이 효소의 안정성과 활성도가 매우 감소하게 되며, 광수용체세포에 11-cis-retinal의 공급이 줄어들게 된다. 이렇게 줄어든 11-cis-retinal의 공급으로 인해 환자들의 암순응 지연과, 암순응 검사에서 [[원뿔세포]]-[[막대세포]] 굴곡점의 출현시간 지연을 보인다고 여겨진다.

또한 [[망막 전위도|ERG]] 검사에서 DA ERG가 매우 감소된 것이 관찰되지만, 2~3시간의 충분한 암순응 후에는 거의 정상 반응이 나타나는 특징적인 현상은 남아 있는 효소의 기능과 다른 retinol dehydrogenase들이 시색소 의 감소를 보충하기 때문에 발생한다고 여겨진다.

== 병태 생리 ==

11-cis retinal 생성의 장애로 retinoids가 침착되어 흰색 반점의 병변으로 나타나는 것으로 추정된다. 11-cis retinal 생성의 장애는 11-cis retinol 에서 11-cis retinal 로 전환시키는 색소 상피세포 안의 11-cis-retinol dehydrogenase 효소의 유전자나 all-trans retinol에서 11-cis retinol로의 전환에 관여하는 RPE65 유전자에 돌연변이로 비롯되며 이 효소는 원뿔세포에도 작용하는 색소 상피 안의 표소이기에 원뿔세포의 기능도 함께 저하되고 흰색 반점이 [[빛간섭 단층 촬영|OCT]]에서 색소 상피부터 비롯되는 것을 설명할 수 있다. 특히 RDH5 유전자의 돌연변이가 함께 있을 경우 광범위하고 진행하는 원뿔세포의 장애가 동반될 수도 있으며 이처럼 원뿔세포 이영양증과 동반되어 나타나는 경우는 시력과 색각 이상이 진행하며 과녁 황반병증 (bull's-eye maculopathy) 이 나타난다.

11-cis retinal 생성의 장애로 retinoids가 침착되어 흰색 반점의 병변으로 나타나는 것으로 추정된다. 11-cis retinal 생성의 장애는 11-cis retinol 에서 11-cis retinal 로 전환시키는 색소 상피세포 안의 11-cis-retinol dehydrogenase 효소의 유전자나 all-trans retinol에서 11-cis retinol로의 전환에 관여하는 RPE65 유전자에 돌연변이로 비롯되며 이 효소는 원뿔세포에도 작용하는 색소 상피 안의 표소이기에 원뿔세포의 기능도 함께 저하되고 흰색 반점이 [[빛간섭 단층 촬영|OCT]]에서 색소 상피부터 비롯되는 것을 설명할 수 있다. 특히 ''RDH5'' 유전자의 돌연변이가 함께 있을 경우 광범위하고 진행하는 원뿔세포의 장애가 동반될 수도 있으며 이처럼 원뿔세포 이영양증과 동반되어 나타나는 경우는 시력과 색각 이상이 진행하며 과녁 황반병증 (bull's-eye maculopathy) 이 나타난다.

~~== 증상 ==~~

소아 초기에서 보이던 망막의 반점이 비교적 영구적인 점상 반점으로 변화하며 다소의 수적 증가는 있을 수 있으나 근본적으로 비진행성이며, 대부분의 황반부는 보존되어 있어 시력, 시야 및 색각은 정상이다.

== 임상 소견 ==

~~망막의 심부에 다수의 황백색 반점이 후극부에서는 조밀하게~~, ~~주변으로 갈수록 드물게 분포한다~~.

야맹증을 인지하지 못하는 환자들도 있으며, 어두운 조명 하에서 시력이 낮게 측정될 수 있고, 밝은 빛에 노출된 이후 어두운 곳으로 들어갔을 때 잘 보이지 않는다는 것을 주로 호소하며, 암순응 하는 데 오랜 시간을 필요로 한다. 시신경 유두나 혈관의 이상은 동반하지 않고, 정상적인 시력과 정상 색각을 가지며, 야맹증이 악화되지 않는 비진행성의 질환이다.

~~== 검사 및 진단 ==~~

* OCT : ~~망막의 반점이 색소상피의 내측에서 시작되어~~ 망막 ~~외층, 수용체 내외절 경계를 뚫고 바깥핵층까지 이어지는 과반사로 나타난다~~.

망막에서 관찰되는 점들은 모양이나 숫자가 변화 없는 경우가 대부분이나, 일부에서 더 뚜렷해지거나 새로 나타나는 경우도 있고, 일부에서는 희미해지는 등 다양하게 관찰될 수 있다<ref>Sekiya K et al. Long-term fundus changes due to Fundus albipunctatus associated with mutations in the RDH5 gene. ''Arch Ophthalmol''. 2003 Jul;121(7):1057-9. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860821/ 연결]</ref>.

* ~~자가형광~~ : ~~과형광을~~ 보인다.

* [[안저 자가 형광|AF]] : 과형광을 보인다.

* 망막 전위도 ~~: 최대 진폭이 되는~~ 정상 ~~암순응 시간이 더 많이 필요하다~~. ~~암순응의 기간과 비례되어 진폭 최대치가 나타나서~~ 암순응 시간에 ~~따라 망막 전위도 소견이 다양하다~~.

* SD-[[빛간섭 단층 촬영|OCT]] : 반점 부위를 측정하면 돔 모양 또는 고깔 모양의 고반사의 병변이 주로 [[망막 색소상피|RPE]]부터 외경계막 또는 외핵층에 걸쳐서 위치하고 있는 것이 관찰된다<ref name=r7>남기엽 등. 9세 소아에서 진단된 흰점 망막병증. ''한안지'' 2019;60(10):999-1005 [https://jkos.org/journal/view.php?number=9723 연결]</ref>.

* 눈 전위도 : ~~충분한 암순응에 도달할 때까지 최고 명상승을 얻을 수 없으며 이는 막대세포와~~ 원뿔세포 ~~시색소 재생의 심한 연장에 기인한다~~.

* ff ERG : 일반적으로 시행하는 20분의 암순응 후 결과는 암순응 (DA) ERG가 비정상적으로 감소되어 있지만 암순응 진동 소파 전위 (dark adapted 3.0 oscillatory potentials ERG) 와 명순응 (LA) 3.0 ERG 그리고 점멸에 대한 반응 (LA 3.0 30 Hz flicker ERG) 은 정상으로 관찰되어 심한 [[막대세포]] 기능 이상에 해당하는 소견을 보인다. 반면 [[망막 전위도|ERG]]를 150~180분의 충분한 암순응 후에 다시 시행하면 DA ERG가 정상 범위로 호전되는 특징이 관찰된다<ref name=r7 />. 암순응 시간에 상관 없이 LA ERG는 대체로 정상 소견을 보이지만, 나이가 들면서 [[원뿔세포]] 기능 이상 소견을 나타내는 경우도 있으며<ref>Niwa Y et al. Cone and rod dysfunction in fundus albipunctatus w RDH5 mutation : an electrophysiological study. ''IOVS''. 2005 Apr;46(4):1480-5. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15790919/ 연결]</ref><ref>Miyake Y et al. Fundus albipunctatus a/w cone dystrophy. ''BJO''. 1992 Jun;76(6):375-9. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1622952/ 연결]</ref><ref>Nakamura M et al. Young monozygotic twin sisters w fundus albipunctatus and cone dystrophy. ''Arch Ophthalmol''. 2004 Aug;122(8):1203-7. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15302662/ 연결]</ref>, 적응 제어 광학 (adaptive optics scanning laser ophthalmoscope, AOSLO) 을 이용한 연구에서 [[원뿔세포]]의 밀도가 부분적으로 감소된 결과가 보고되기도 하였다<ref>Makiyama Y et al. Cone abnormalities in fundus albipunctatus a/w RDH5 mutations assessed using AOSLO. ''AJO''. 2014 Mar;157(3):558-70.e1-4. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24246574/ 연결]</ref>. 암순응 검사에서 [[원뿔세포]]와 [[막대세포]] 모두에서 지연되어 막대-원뿔세포 굴곡점의 출현 시간 및 암 응의 제 2상 (막대세포부) 의 정상 역치까지 모두 지연되지만 [[오구치병]]처럼 심하지는 않다.

== 감별 진단 ==

야맹증을 보이는 여러 질환들과 감별해야 한다. 흰점 망막병증의 진단은 병력을 기본으로 특징적인 안저 소견과 특징적인 [[망막 전위도|ERG]]의 변화로 진단을 내릴 수 있지만, 반점들의 양상이 다양하게 나타날 수 있고, 증상과 징후가 비특이적인 경우나, [[원뿔세포 이상증]]을 동반하는 경우도 있어서 감별하는 것이 쉽지 않을 수 있다.

전신적인 이상을 동반하지 않으면서 상염색체 열성 유전이 의심되고, 안저 검사에서 망막에 수많은 작은 노란색-흰색의 반점들이 관찰된다면

* 흰점 망막병증

* [[흰점 망막염]] (retinitis punctata albescens) : 망막의 심부에 다수의 황백색 반점을 가진 유사한 질환이다. 그러나 장기간 관찰하면 정신 물리학 및 전기 생리학적으로 진행성의 퇴행성 망막 변화가 보인다. 또한 정체성이며, 시야 변화가 없고, 망막 혈관도 정상인 점으로 감별된다.

== ~~비수술적~~ 치료 ==

* [[노란점 안저]]

11-cis retinal ~~재생의 장애이므로 이를 보충해주는 치료가 필요하며~~ 최근 9-cis ~~retinal 보충이 이 질환에서 시야와 망막 전위도의 개선을 가져왔다는 보고가 있다~~. 9-cis retinal은 간에서 망막으로 이동되어 옵신과 결합하여 isorhodopsin을 형성하는데 이는 로돕신과 유사한 최대 흡수 파장을 가지는 시색소이다. retinoid cycle의 활동을 줄여주고 옵신의 mislocation을 줄여주는 역할도 하여 시세포를 안정화시켜 준다.

를 감별해야 한다. 모두 [[망막 전위도|ERG]]에서 암순응 반응이 저하된 것이 관찰되는데, 흰점 망막병증에서는 특징적으로 2~3시간의 암순응 후에 정상화되는 것이 관찰된다. 하지만 돌연변이 (Bothnia dystrophy) 로 발생된 [[흰점 망막염]]의 경우 장기간의 암순응 후 [[망막 전위도|ERG]]의 호전이 보이는 경우도 아주 드물지만 보고된 적이 있고, 일부 흰점 망막병증 환자에서 장시간의 암순응 후에도 변화가 적게 나타나는 경우도 보고된 적 있어서 감별을 위해 오랫동안 관찰이 필요할 수도 있다<ref>Walia S et al. Flecked-retina syndromes. ''Ophthalmic Genet''. 2009 Jun;30(2):69-75. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19373677/ 연결]</ref><ref>Fishman GA et al. Novel mutations in the cellular RLBP1 a/w RPA : evidence of interfamilial genetic heterogeneity and fundus changes in heterozygotes. ''Arch Ophthalmol''. 2004 Jan;122(1):70-5. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14718298/ 연결]</ref>. 흰점 망막병증과 [[원뿔세포 이상증]]을 동반한 흰점 망막병증에서는 혈관의 이상이 관찰되지 않으나, [[흰점 망막염]]과 [[노란점 안저]]에서는 질환의 경과에 따라 혈관의 위축이 관찰될 수 있다. 시야 검사에서 흰점 망막병증은 대체로 정상이지만, [[흰점 망막염]] 그리고 [[노란점 안저]]는 시야 감소가 측정될 수 있다.

== 치료 ==

아직 흰점 망막병증을 비롯한 CSNB의 확실한 치료법은 없지만, 흰점 망막병증은 시세포에 11-cis-retinal 공급하는 것에 문제가 발생하는 것이므로, 시세포에서 11-cis-retinal의 필요도를 줄여 주거나 보충해 주는 치료법이 필요하다<ref name=r5 />.

최근 연구에서 Rotenstreich 등<ref>Rotenstreich Y et al Treatment of a retinal dystrophy, fundus albipunctatus, w oral 9-cis-β-carotene. ''BJO''. 2010 May;94(5):616-21. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19955196/ 연결]</ref>은 9명의 흰점 망막병증 환자에게 90일간 9-cis-β-carotene 을 복용시켰을 때 막대세포 회복 시간이 호전됨을 보고하기도 하였다. 9-cis retinal은 간에서 망막으로 이동되어 옵신과 결합하여 isorhodopsin을 형성하는데 이는 로돕신과 유사한 최대 흡수 파장을 가지는 시색소이다. retinoid cycle의 활동을 줄여주고 옵신의 mislocation을 줄여주는 역할도 하여 시세포를 안정화시켜 준다.