흰점 망막병증

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흰점 망막병증 (fundus albipunctatus)[1] 은 선천적 야맹이 비진행성이며, 또한 중심와를 제외한 망막 전반에 걸쳐 수많은 작은 흰색 또는 노란색의 점들이 나타나는 질환이다[2]. 처음으로 기술한 lauber (1910)는 야맹증과 망막에 다수의 작은 흰점들이 보이는 이외에 다른 시각 이상은 나타나지 않는다고 하였다.

역학

반점은 10세 이전부터 양안 모두에서 특징적으로 관찰되고, 전세계적으로 약 100여명의 환자가 보고되었다.

유전

대부분 상염색체 열성이다[3][4].

관련된 유전자는

  • retinol dehydrogenase (RDH5)
  • retinaldehyde-binding protein 1 (RLBP1)
  • retinal pigment epithelium-specific protein (RPE65)

RDH5

대부분 이 유전자의 변이로 인해 발생한다고 알려져 있어 RDH5 망막병증이라고도 불리우고, 현재까지 관련된 RDH5 유전자의 변이가 약 50여개 발견되었다. 염색체 12q13-q14 에 위치하며, 망막 색소상피 (RPE) 의 11-cis-retinol dehydrogenase를 encoding한다[5][6]. 11-cis-retinol dehydrogenase는 318개의 아미노산으로 구성된 32-kDa 의 막부착 효소로, 망막색소상피세포에서 11-cis-retinol에서 11-cis-retinal로 전환시키는 데 중요 역할을 하는 시회로 (visual cycle) 의 효소이다[5][6]. RDH5 유전자에 변이가 나타나게 되면 이 효소의 안정성과 활성도가 매우 감소하게 되며, 광수용체세포에 11-cis-retinal의 공급이 줄어들게 된다. 이렇게 줄어든 11-cis-retinal의 공급으로 인해 환자들의 암순응 지연과, 암순응 검사에서 원뿔세포-막대세포 굴곡점의 출현시간 지연을 보인다고 여겨진다.

또한 ERG 검사에서 DA ERG가 매우 감소된 것이 관찰되지만, 2~3시간의 충분한 암순응 후에는 거의 정상 반응이 나타나는 특징적인 현상은 남아 있는 효소의 기능과 다른 retinol dehydrogenase들이 시색소 의 감소를 보충하기 때문에 발생한다고 여겨진다.

병태 생리

11-cis retinal 생성의 장애로 retinoids가 침착되어 흰색 반점의 병변으로 나타나는 것으로 추정된다. 11-cis retinal 생성의 장애는 11-cis retinol 에서 11-cis retinal 로 전환시키는 색소 상피세포 안의 11-cis-retinol dehydrogenase 효소의 유전자나 all-trans retinol에서 11-cis retinol로의 전환에 관여하는 RPE65 유전자에 돌연변이로 비롯되며 이 효소는 원뿔세포에도 작용하는 색소 상피 안의 표소이기에 원뿔세포의 기능도 함께 저하되고 흰색 반점이 OCT에서 색소 상피부터 비롯되는 것을 설명할 수 있다. 특히 RDH5 유전자의 돌연변이가 함께 있을 경우 광범위하고 진행하는 원뿔세포의 장애가 동반될 수도 있으며 이처럼 원뿔세포 이영양증과 동반되어 나타나는 경우는 시력과 색각 이상이 진행하며 과녁 황반병증 (bull's-eye maculopathy) 이 나타난다.

임상 소견

야맹증을 인지하지 못하는 환자들도 있으며, 어두운 조명 하에서 시력이 낮게 측정될 수 있고, 밝은 빛에 노출된 이후 어두운 곳으로 들어갔을 때 잘 보이지 않는다는 것을 주로 호소하며, 암순응 하는 데 오랜 시간을 필요로 한다. 시신경 유두나 혈관의 이상은 동반하지 않고, 정상적인 시력과 정상 색각을 가지며, 야맹증이 악화되지 않는 비진행성의 질환이다.

망막에서 관찰되는 점들은 모양이나 숫자가 변화 없는 경우가 대부분이나, 일부에서 더 뚜렷해지거나 새로 나타나는 경우도 있고, 일부에서는 희미해지는 등 다양하게 관찰될 수 있다[7].

  • AF : 과형광을 보인다.
  • SD-OCT : 반점 부위를 측정하면 돔 모양 또는 고깔 모양의 고반사의 병변이 주로 RPE부터 외경계막 또는 외핵층에 걸쳐서 위치하고 있는 것이 관찰된다[8].
  • ff ERG : 일반적으로 시행하는 20분의 암순응 후 결과는 암순응 (DA) ERG가 비정상적으로 감소되어 있지만 암순응 진동 소파 전위 (dark adapted 3.0 oscillatory potentials ERG) 와 명순응 (LA) 3.0 ERG 그리고 점멸에 대한 반응 (LA 3.0 30 Hz flicker ERG) 은 정상으로 관찰되어 심한 막대세포 기능 이상에 해당하는 소견을 보인다. 반면 ERG를 150~180분의 충분한 암순응 후에 다시 시행하면 DA ERG가 정상 범위로 호전되는 특징이 관찰된다[8]. 암순응 시간에 상관 없이 LA ERG는 대체로 정상 소견을 보이지만, 나이가 들면서 원뿔세포 기능 이상 소견을 나타내는 경우도 있으며[9][10][11], 적응 제어 광학 (adaptive optics scanning laser ophthalmoscope, AOSLO) 을 이용한 연구에서 원뿔세포의 밀도가 부분적으로 감소된 결과가 보고되기도 하였다[12]. 암순응 검사에서 원뿔세포와 막대세포 모두에서 지연되어 막대-원뿔세포 굴곡점의 출현 시간 및 암 응의 제 2상 (막대세포부) 의 정상 역치까지 모두 지연되지만 오구치병처럼 심하지는 않다.

감별 진단

야맹증을 보이는 여러 질환들과 감별해야 한다. 흰점 망막병증의 진단은 병력을 기본으로 특징적인 안저 소견과 특징적인 ERG의 변화로 진단을 내릴 수 있지만, 반점들의 양상이 다양하게 나타날 수 있고, 증상과 징후가 비특이적인 경우나, 원뿔세포 이상증을 동반하는 경우도 있어서 감별하는 것이 쉽지 않을 수 있다.

전신적인 이상을 동반하지 않으면서 상염색체 열성 유전이 의심되고, 안저 검사에서 망막에 수많은 작은 노란색-흰색의 반점들이 관찰된다면

  • 흰점 망막병증
  • 흰점 망막염 (retinitis punctata albescens) : 망막의 심부에 다수의 황백색 반점을 가진 유사한 질환이다. 그러나 장기간 관찰하면 정신 물리학 및 전기 생리학적으로 진행성의 퇴행성 망막 변화가 보인다. 또한 정체성이며, 시야 변화가 없고, 망막 혈관도 정상인 점으로 감별된다.
  • 노란점 안저

를 감별해야 한다. 모두 ERG에서 암순응 반응이 저하된 것이 관찰되는데, 흰점 망막병증에서는 특징적으로 2~3시간의 암순응 후에 정상화되는 것이 관찰된다. 하지만 돌연변이 (Bothnia dystrophy) 로 발생된 흰점 망막염의 경우 장기간의 암순응 후 ERG의 호전이 보이는 경우도 아주 드물지만 보고된 적이 있고, 일부 흰점 망막병증 환자에서 장시간의 암순응 후에도 변화가 적게 나타나는 경우도 보고된 적 있어서 감별을 위해 오랫동안 관찰이 필요할 수도 있다[13][14]. 흰점 망막병증과 원뿔세포 이상증을 동반한 흰점 망막병증에서는 혈관의 이상이 관찰되지 않으나, 흰점 망막염과 노란점 안저에서는 질환의 경과에 따라 혈관의 위축이 관찰될 수 있다. 시야 검사에서 흰점 망막병증은 대체로 정상이지만, 흰점 망막염 그리고 노란점 안저는 시야 감소가 측정될 수 있다.

치료

아직 흰점 망막병증을 비롯한 CSNB의 확실한 치료법은 없지만, 흰점 망막병증은 시세포에 11-cis-retinal 공급하는 것에 문제가 발생하는 것이므로, 시세포에서 11-cis-retinal의 필요도를 줄여 주거나 보충해 주는 치료법이 필요하다[5].

최근 연구에서 Rotenstreich 등[15]은 9명의 흰점 망막병증 환자에게 90일간 9-cis-β-carotene 을 복용시켰을 때 막대세포 회복 시간이 호전됨을 보고하기도 하였다. 9-cis retinal은 간에서 망막으로 이동되어 옵신과 결합하여 isorhodopsin을 형성하는데 이는 로돕신과 유사한 최대 흡수 파장을 가지는 시색소이다. retinoid cycle의 활동을 줄여주고 옵신의 mislocation을 줄여주는 역할도 하여 시세포를 안정화시켜 준다.

참고

  1. ↑ 망막 5판, 2021 (한국 망막 학회, 진기획)
  2. ↑ Skorczyk-Werner A et al. Fundus albipunctatus: review of the literature and report of a novel RDH5 gene mutation affecting the invariant tyrosine (p.Tyr175Phe). J Appl Genet. 2015 Aug;56(3):317-27. 연결
  3. ↑ Sergouniotis PI et al. Phenotypic variability in RDH5 retinopathy (Fundus Albipunctatus). Ophthalmology. 2011 Aug;118(8):1661-70. 연결
  4. ↑ Dryja TP. Molecular genetics of Oguchi disease, fundus albipunctatus, and other forms of stationary night blindness: LVII Edward Jackson Memorial Lecture. Am J Ophthalmol. 2000 Nov;130(5):547-63. 연결
  5. ↑ 5.0 5.1 5.2 Yamamoto H et al. Mutations in the gene encoding 11-cis retinol dehydrogenase cause delayed dark adaptation and fundus albipunctatus. Nat Genet. 1999 Jun;22(2):188-91. 연결
  6. ↑ 6.0 6.1 Farjo KM et al. The 11-cis-retinol dehydrogenase activity of RDH10 and its interaction w visual cycle proteins. IOVS. 2009 Nov;50(11):5089-97. 연결
  7. ↑ Sekiya K et al. Long-term fundus changes due to Fundus albipunctatus associated with mutations in the RDH5 gene. Arch Ophthalmol. 2003 Jul;121(7):1057-9. 연결
  8. ↑ 8.0 8.1 남기엽 등. 9세 소아에서 진단된 흰점 망막병증. 한안지 2019;60(10):999-1005 연결
  9. ↑ Niwa Y et al. Cone and rod dysfunction in fundus albipunctatus w RDH5 mutation : an electrophysiological study. IOVS. 2005 Apr;46(4):1480-5. 연결
  10. ↑ Miyake Y et al. Fundus albipunctatus a/w cone dystrophy. BJO. 1992 Jun;76(6):375-9. 연결
  11. ↑ Nakamura M et al. Young monozygotic twin sisters w fundus albipunctatus and cone dystrophy. Arch Ophthalmol. 2004 Aug;122(8):1203-7. 연결
  12. ↑ Makiyama Y et al. Cone abnormalities in fundus albipunctatus a/w RDH5 mutations assessed using AOSLO. AJO. 2014 Mar;157(3):558-70.e1-4. 연결
  13. ↑ Walia S et al. Flecked-retina syndromes. Ophthalmic Genet. 2009 Jun;30(2):69-75. 연결
  14. ↑ Fishman GA et al. Novel mutations in the cellular RLBP1 a/w RPA : evidence of interfamilial genetic heterogeneity and fundus changes in heterozygotes. Arch Ophthalmol. 2004 Jan;122(1):70-5. 연결
  15. ↑ Rotenstreich Y et al Treatment of a retinal dystrophy, fundus albipunctatus, w oral 9-cis-β-carotene. BJO. 2010 May;94(5):616-21. 연결
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