항 혈관내피 성장인자

항 혈관내피 성장인자 (anti vascular endothelial growth factor; anti-VEGF) 는 VEGF₁₆₅ 뿐만 아니라 다양하 다른 아형들을 직접적으로 억제하는 여러 방법들이 현재 사용화되어 있다. 이러한 것들에는 하나 혹은 그 이상의 아형들을 목표로 하는 단일 클론 항체, VEGF 단백에 해당하는 chain-specific sequence를 지닌 올리고 뉴클레오티드, native decoy, tyrosine kinase inhibitors, fusino protein 그리고 TIE2 수용체들을 포함하여 하나 혹은 이상의 VEGF 수용체들을 목표로 하는 물질들이 있다.

분류

• pegaptanib (Macugen)
• bevacizumab (Avastin)
• ranibizumab (Lucentis)
• aflibercept (Eylea) (VEGF-TRAP EYE)
• brolucizumab (Beovu)

Abicipar Pegol

Designed ankyrin repeated proteins (DARPins) 은 유전적으로 조작된 작은 (14~21 kDa) 단일 도메인 단백질로 표적에 높은 친화성과 특이성으로 결합하게 설계된 물질이다. 이는 천연 ankyrin 반복 단백질 (repeat protein) 에서 유래하며，표적에 결합하기 위해 반복 단백질 도메인으로 이루어져 있다. 치료제로서 DARPins 는 IgG 항체의 1/10 크기로 조직 침투가 우수하고 60일 이상의 반감기로 탁월한 열안정성을 보여준다. 또한 Fc 항체 부분이 없기 때문에 면역원성 (immunogenicity) 의 위험이 매우 낮고 정제와 생산이 쉬우며 높은 단위로 농축이 가능한 장점이 있다.

DARPin abicipar pegol (Molecular Partners, Zurich-Schlieren, Switzerland) 은 VEGF-A의 모든 isoform에 대한 길항제로 높은 친화력을 보인다. 유리체내 반감기는 최소 2주가 유지된다고 알려져 있다. 기존의 VEGF 길항제처럼 VEGF-A에 직접 결합한다. 1, 2상 임상연구를 통해 전신적인 안전성은 확인되었으나 약물 조제 과정 에서 불순물에 의한 염증이 보고되어 조제 방법의 개선이 요구되었다. 하지만 약효 유지 기간의 향상이 제안되어 추가 연구가 기대된다.

효과

VEGF가 초기에 세포내 신호들의 cascade를 유발하고 결과적으로 세포외 반응을 유도하기 때문에 물질의 분비를 막거나 세포외 공간에서 직접적으로 물질을 억제, 수용체들을 차단, 세포내 신호들의 흐름을 차단하는 방법을 통해서 VEGF 효과를 억제할 수 있다.

주사 시 고려할 점

anti-VEGF의 유리체강내 주사는 wAMD의 핵심적인 치료 방법이나, 다른 치료법 에 비해 잦은 환자의 방문을 요하며 반복적 검사와 치료 등에 의한 환자 부담의 증가로 실제 환자의 치료 결과가 대규모 임상 연구에서 기대한 바에 못 미치는 경우가 많다. 따라서 최소한의 주사 횟수로 치료 효과를 얻고자 여러가지 시도가 이루어졌다.

초기에는 환자의 치료 반응 등에 무관히 정해진 시기에 주사 치료 하는 fixed regimen으로 시작하였고, 이후 매달 주사가 12주 간격 주사보다 우월한 결과를 보인다는 EXCITE 연구 결과에서 파생된 PRN regimen이 시도되었다. 그 골자는 매달 시행하는 검사를 바탕으로 활동성 병변을 보이는 경우에만 주사하는 환자 맞춤 치료이며, CATT 연구와 HARBOR 연구에서 그 효과가 입증되었다.

그러나 PRN regimen 역시 잦은 환자의 내원이 필요하기 때문에 활동성 병변이 없는 환자에서 점진적으로 내원 기간을 늘려가는 'Treat and Extend Regimen (TREX)' 이 제시되었다. 전형적인 TREX 방법은 OCT상에서 삼출물의 징후가 사라질 때까지 매달 주사 치료한 이후 재발 소견이 보이지 않는 한 치료 간격을 1~2 주까지 늘려 최대 12주까지 늘리고 재발할 경우 다시 예전 같이 치료 간격을 줄이게 된다. 이는 개개인에 맞춘 치료를 시행할 수 있으며 첫 3달의 loading dose를 포함하여 첫 1년 동안 평균 9~10회의 주사가 필요하다.

한편, CATT 연구를 비롯한 다수의 연구에서 anti-VEGF 주사가 새로운 위축성 반흔의 형성을 촉진하거나 기존의 위축성 반흔의 성장 위험 인자라는 사실이 발견되었다. CATT 연구에서는 초기 시력이 나쁜 경우, 망막 혈관종 증식 (RAP) 인 경우，망막내액이 있는 경우, 망막하액이 없는 경우, PRN에 비해 매달 주사 치료한 경우, 베바시주맙보다 라니비주맙 주사 치료한 경우에 새로운 위축성 반흔 발생의 위험이 높다고 보고하였다. 또한 황반 중심부 아래에 망막하액이 있는 경우 위축성 반흔의 발생 위험이 유의하게 낮아지는 것으로 나타났다. 동일 환자군을 대상으로 한 5년간의 후속 연구에서는 주사 횟수, 주사 regimen, 주사 약제의 종류가 위축성 반흔의 성장에 영향을 주지 않는 것으로 나타났다. 최근에는 반대안에 위축성 반흔이 있는 경우，망상 가성 드루젠O| 동반된 경우, 주사 횟수가 많을 경우, RAP일 경우 위축성 반흔의 위험이 증가한다고 생각하고 있다. 따라서 위와 같은 위험인자가 있는 경우 망막 삼출물의 완전한 관해를 위해 자주 anti-VEGF 주사하는 것이 필수적인지 신중한 결정이 필요하다.

부작용

Anti-VEGF의 유리체강 내 주사는 비교적 안전하게 시행될 수 있는 치료법이지만 드물게 안구 혹은 전신에 부작용 이 발생할 수 있다. 이러한 합병증으로는 결막 출혈, 안구 통증, 안구 내 부유물, 안압 상승의 비교적 회복 가능한 소견부터, 망막 열공, 망막 및 맥락막 혈관 폐쇄, 유리체 출혈, 안내염 등 치명적인 후유증을 야기하는 질환까지 다양하게 존재한다. 그중 드물기는 하나 주사 후 비동맥염성 앞허혈 시신경병증 (NAION) 이 발생한 경우도 보고되고 있다.

참고