나이관련 황반변성/유전: 두 판 사이의 차이

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== Complent factor H (CFH) ==
== Complent factor H (CFH) ==
2005년도에 Klein 등이 AMD 환자와 정상인에서 약 116,000개의 SNP를 비교하는 GWAS를 시행하여 CFH 의 특정 SNP가 매우 큰 관련이 있음을 밝혀냈다<ref>Klein RJ et al. CFH polymorphism in AMD. ''Science''. 2005 Apr 15;308(5720):385-9. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15761122/ 연결]</ref>. 이들의 연구에 의하면 CFH 유전자에 존재하는 rs1061170 이라는 SNP 의 경우 다수의 사람들은 티민 (thymine, T) 핵산을 가지나 소수에서는 씨토신 (cytosine, C) 을 갖는데 T 대신에 C를 갖는 사람들에서 AMD의 발생률이 훨씬 높게 나타났다. 그 결과에 의하면 대립 유전자 모두에서 T 대신에 C를 갖는 경우에 약 7.4배의 위험도가 있다고 발표하였다. 이런 결과는 그 이후에 많은 연구에서 일관되게 증명되었는데<ref>Edwards AO et al. CFH polymorphism and AMD. ''Science''. 2005 Apr 15;308(5720):421-4. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15761121/ 연결]</ref><ref>Haines JL et al. CFH variant increases the risk of AMD. ''Science''. 2005 Apr 15;308(5720):419-21. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15761120/ 연결]</ref>, 대립 유전자 중에 하나만 C를 갖는 경우는 약 2~4배, 한 쌍 모두에서 C를 갖는 경우는 대개 5~11배의 상대적 위험도를 갖는 것으로 나타났다.22-24
2005년도에 Klein 등이 AMD 환자와 정상인에서 약 116,000개의 SNP를 비교하는 GWAS를 시행하여 CFH 의 특정 SNP가 매우 큰 관련이 있음을 밝혀냈다<ref name=r6 />. 이들의 연구에 의하면 CFH 유전자에 존재하는 rs1061170 이라는 SNP 의 경우 다수의 사람들은 티민 (thymine, T) 핵산을 가지나 소수에서는 씨토신 (cytosine, C) 을 갖는데 T 대신에 C를 갖는 사람들에서 AMD의 발생률이 훨씬 높게 나타났다. 그 결과에 의하면 대립 유전자 모두에서 T 대신에 C를 갖는 경우에 약 7.4배의 위험도가 있다고 발표하였다. 이런 결과는 그 이후에 많은 연구에서 일관되게 증명되었는데<ref name=r7 /><ref name=r8 /><ref name=r9 /><ref name=r10 /><ref name=r11 />, 대립 유전자 중에 하나만 C를 갖는 경우는 약 2~4배, 한 쌍 모두에서 C를 갖는 경우는 대개 5~11배의 상대적 위험도를 갖는 것으로 나타났다.


이론적으로 위와 같은 핵산의 변화가 있게 되면 CFH 단백질에서 402번째 아미노산이 타이로신 (tyrosin, Y) 에서 히스티딘 (histidine, H) 으로 변하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 이런 변형을 Y402H 변형이라 부른다. Y402H 변형을 일으키는 SNP 외에도 I62V 변형 등 CFH 유전자 내의 몇 개의 SNP가 더 관련이 있는 것으로 연구되었다<ref>Li M et al. CFH haplotypes without the Y402H coding variant show strong a/w susceptibility to AMD. ''Nat Genet''. 2006 Sep;38(9):1049-54. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16936733/ 연결]</ref>.
이론적으로 위와 같은 핵산의 변화가 있게 되면 CFH 단백질에서 402번째 아미노산이 타이로신 (tyrosin, Y) 에서 히스티딘 (histidine, H) 으로 변하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 이런 변형을 Y402H 변형이라 부른다. Y402H 변형을 일으키는 SNP 외에도 I62V 변형 등 CFH 유전자 내의 몇 개의 SNP가 더 관련이 있는 것으로 연구되었다<ref>Li M et al. CFH haplotypes without the Y402H coding variant show strong a/w susceptibility to AMD. ''Nat Genet''. 2006 Sep;38(9):1049-54. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16936733/ 연결]</ref>.

2024년 10월 24일 (목) 13:35 판

나이관련 황반변성 (AMD) 이 유전적인 유전적인 요인과 관련이 깊다는 증거는 비교적 흔하고 쉽게 접할 수 있다. 이 질환이 가족력을 갖는다든지 인종 간의 발병률에 차이가 있다든지 하는 것들은 유전적 인자가 이 질환의 발생에 중요한 역할을 한다는 것을 의미한다.

과거의 연구들에 의하면 환자군의 가족은 대조군 가족에 비해 2~3배 정도 AMD의 위험이 높았고 형제자매나 쌍생아 연구[1][2]에서도 매우 높은 연관성을 보여 주었다[3][4][5]. 이렇듯 AMD가 유전적인 영향을 받는다는 사실은 비교적 오래전부터 알려져 왔지만 일반적인 유전 질환과는 달리 관련 유전자를 명확히 알아내기는 어려운 질환이다. 그 이유는 이 질환이 비교적 흔하다는 것과 고연령층에서 나타난다는 데 있다. 즉, 많은 수에서 이 질환이 나타난다는 것은 여러 가지의 유전적 인자가 관련되어 있을 가능성이 높고 또한 환경적 영향을 많이 받을 가능성이 높기 때문이다. 또한 고연령층에서 주로 발병하므로 적당한 연령대의 오직 한 세대만이 연구에 이용 가능하다. 다시 말해 부모들은 이미 사망한 경우가 많고 자식들은 질병이 나타나기에 너무 어리다. 따라서 몇 대에 걸친 가계도를 조사하는 것이 현실적으로 불가능하다. 또한 표현형이 다양하여 가족 내에서 모든 단계의 AMD가 나타날 수 있고, 다양한 유전자와 환경적 요인을 포함하는 복잡한 질환이기 때문이다. 이런 이유로 오래 전부터 관련 유전자를 찾기 위하여 후보 유전자 방법이나 연관 분석 등을 사용하여 많은 유전자들에 대한 연구가 있었지만 후속 연구에서 일관되게 관련성을 증명해 보인 유전자는 많지 않았다.

2000년대에 들어서면서 인간 게놈 연구의 결과가 발표 되고 유전자 연구의 기술이 눈부시게 발전함에 따라 AMD의 유전자 연구도 새로운 전기를 맞게 된다. 2005년도에 genome-wide association study (GWAS) 기법을 통하여 complement factor H (CFH) 유전자의 특정 단일 염기 다형성이 매우 놀랄 만큼 높은 연관성을 보인다는 연구[6] 결과가 발표되었다. 비슷한 시기에 서로 독립적으로 연구를 진행했던 3개의 연구 그룹[7][8][9]에서도 거의 동시에 같은 결과를 발표하였고, 이어서 이를 뒷받침하는 수많은 연구들[10][11]이 발표되고 더 나아가 관련성이 있는 새로운 유전자들이 속속 발표됨으로써 AMD의 유전적 영향에 대한 연구가 활성화되는 계기가 되었다. 현재까지 비교적 관련성이 많다고 알려진 유전자들은 CFH, complement factor B/complement component 2[12], complement component 3, com­plement factor I[13] 가 있으며 보체계 경로와 무관한 ARMS2[14]/HTRA1[15][16], UPC, TIMP3 유전자 변이들도 위험 요인으로 알려져 있다.

표. 현재까지 AMD와 관련성이 높은 것으로 알려진 유전자들
유전자 면역 관련성 염색체 위치 최초 발견
ApoE ○ 19q13 1998
BF/C2 ○ 6p21 2006
C3 ○ 19q13 12007
CFH ○ 1q32 2005
CFHR1-5 ○ 1q32 2006
ARMS2/HTRA1 × 10q26 2005/2006

Complent factor H (CFH)

2005년도에 Klein 등이 AMD 환자와 정상인에서 약 116,000개의 SNP를 비교하는 GWAS를 시행하여 CFH 의 특정 SNP가 매우 큰 관련이 있음을 밝혀냈다[6]. 이들의 연구에 의하면 CFH 유전자에 존재하는 rs1061170 이라는 SNP 의 경우 다수의 사람들은 티민 (thymine, T) 핵산을 가지나 소수에서는 씨토신 (cytosine, C) 을 갖는데 T 대신에 C를 갖는 사람들에서 AMD의 발생률이 훨씬 높게 나타났다. 그 결과에 의하면 대립 유전자 모두에서 T 대신에 C를 갖는 경우에 약 7.4배의 위험도가 있다고 발표하였다. 이런 결과는 그 이후에 많은 연구에서 일관되게 증명되었는데[7][8][9][10][11], 대립 유전자 중에 하나만 C를 갖는 경우는 약 2~4배, 한 쌍 모두에서 C를 갖는 경우는 대개 5~11배의 상대적 위험도를 갖는 것으로 나타났다.

이론적으로 위와 같은 핵산의 변화가 있게 되면 CFH 단백질에서 402번째 아미노산이 타이로신 (tyrosin, Y) 에서 히스티딘 (histidine, H) 으로 변하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 이런 변형을 Y402H 변형이라 부른다. Y402H 변형을 일으키는 SNP 외에도 I62V 변형 등 CFH 유전자 내의 몇 개의 SNP가 더 관련이 있는 것으로 연구되었다[17].

ARMS2/HTRA1

CFH에 이어서 두 번째로 연관성이 큰 유전자다. 서양인에서 약 2~7배 정도의 상대적 위험도를 갖는 것으로 알려져 있으며, 한국을 비롯한 동양인에서도 비슷한 정도의 위험도를 갖는 것으로 연구되어 있다[18].

이 유전자는 10번 염색체 장완의 26번째 분절(10q26)에 위치한다. 원래는 그 기능을 알지 못하는 작은 유전자인 L0C387715의 SNP가 GWAS 검사상 AMD와 매우 밀접한 관련이 있음이 발견되어서 관심을 끌게 되었다. 그 이후에 매우 가까운 거리에 인접해 있는 HTRA1 이라는 유전자가 실질적으로 황반변성과 관련이 있다는 연구 결과가 발표되었다. 이 두 유전자는 매우 가깝게 있어 연관성이 매우 높으며 아직 어느 유전자가 (혹은 두 유전자 모두) AMD와 관련이 있는지 정확하지 않다. 이런 이유로 두 유전자를 같이 묶어서 부르는 경우가 많다. L0C387715는 age-related maculopathy susceptibility 2 (ARMS2) 유전자로 새롭게 명명되기도 하였다. HTRA1 유전자는 serine peptidase 1을 코딩하는 유전자로서 이 단백질에 이상이 있을 경우 신생혈관의 생성을 촉진하게 되어 삼출성 황반변성이 잘 생길 수 있다는 주장이 있으나, 아직 확실하게 입증된 바는 없다[19][20][21].

Complement component 2 / factor B

C2와 CFB는 둘 다 CFH와 같이 보체 경로를 조절하는 주요한 인자들이다. 특히 이 유전자의 특정 SNP는 AMD의 위험성을 낮추는 것으로 알려져 있다[22]. 연구 결과가 많지는 않으나 동양인에서도 어느 정도 관련성이 있다는 보고가 있으며, 한국인을 대상으로 한 연구 에서는 대상 환자가 적어서 통계학적으로 큰 의미를 갖지는 못하였으나 보호 효과가 있는 경우를 보여 주었다[23].

Complement component 3

AMD의 위험도를 높이는 것으로 알려 져 있지만24*25 한국인을 비롯한 동양인에서는 다형성 (polymorphism) 자체가 적어 뚜렷한 관계가 증명되지는 못했다[23].

보체계와 무관한 유전자 변이

Hepatic lipase gene (LIPC)[24] 과 metalloproteinase 3 (TIMP3)[25] 는 2개의 대규모 GWAS 기법을 이용한 연구를 통해 AMD와 관련이 있음이 발표되었다. 최근에는 collagen type X α1 precursor/fyn related kinase (COL10A1/FRK) 와 VEGF-A 근처의 새로운 유전자 변이가 진행된 AMD와 관련이 있음이 발견되어 세포외 콜라겐 기질 (COL10A1/FRK) 과 혈관 신생(VEGF-A) 경로가 AMD 진행에 관여함을 보여주었다[26].

참고

  1. ↑ Grizzard SW et al. Twin study of AMD. Ophthalmic Epidemiol. 2003 Dec;10(5):315-22. 연결
  2. ↑ Seddon JM et al. The US twin study of AMD : relative roles of genetic and environmental influences. Arch Ophthalmol. 2005 Mar;123(3):321-7. 연결
  3. ↑ Seddon JM et al. Familial aggregation of ARM. AJO. 1997 Feb;123(2):199-206. 연결
  4. ↑ Klaver CC et al. Genetic risk of ARM. Population-based familial aggregation study. Arch Ophthalmol. 1998 Dec;116(12):1646-51. 연결
  5. ↑ Shahid H et al; Genetic Factors in AMD Study Group. AMD : the importance of family history as a RF. BJO. 2012 Mar;96(3):427-31. 연결
  6. ↑ 6.0 6.1 Klein RJ et al. Complement factor H polymorphism in AMD. Science. 2005 Apr 15;308(5720):385-9. 연결
  7. ↑ 7.0 7.1 Edwards AO et al. CFH polymorphism and AMD. Science. 2005 Apr 15;308(5720):421-4. 연결
  8. ↑ 8.0 8.1 Haines JL et al. CFH variant increases the risk of AMD. Science. 2005 Apr 15;308(5720):419-21. 연결
  9. ↑ 9.0 9.1 Hageman GS et al. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to AMD. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 17;102(20):7227-32. 연결
  10. ↑ 10.0 10.1 Kim NR et al. Association between CFH gene polymorphisms and neovascular AMD in Koreans. IOVS. 2008 May;49(5):2071-6. 연결
  11. ↑ 11.0 11.1 Maller J et al. Common variation in three genes, including a noncoding variant in CFH, strongly influences risk of AMD. Nat Genet. 2006 Sep;38(9):1055-9. 연결
  12. ↑ Gold B et al; AMD Genetics Clinical Study Group. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is a/w AMD. Nat Genet. 2006 Apr;38(4):458-62. 연결
  13. ↑ Fagerness JA et al. Variation near complement factor I is a/w risk of advanced AMD. Eur J Hum Genet. 2009 Jan;17(1):100-4. 연결
  14. ↑ Kanda A et al. A variant of mitochondrial protein LOC387715/ARMS2, not HTRA1, is strongly a/w AMD. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Oct 9;104(41):16227-32. 연결
  15. ↑ Yang Z et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to AMD. Science. 2006 Nov 10;314(5801):992-3. 연결
  16. ↑ Dewan A et al. HTRA1 promoter polymorphism in wet AMD. Science. 2006 Nov 10;314(5801):989-92. 연결
  17. ↑ Li M et al. CFH haplotypes without the Y402H coding variant show strong a/w susceptibility to AMD. Nat Genet. 2006 Sep;38(9):1049-54. 연결
  18. ↑ Lee SJ et al. LOC387715/HTRA1 polymorphisms, smoking and combined effects on wAMD in a Korean population. Clin Exp Ophthalmol. 2010 Oct;38(7):698-704. 연결
  19. ↑ Yang Z et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to AMD. Science. 2006 Nov 10;314(5801):992-3. 연결
  20. ↑ Dewan A et al. HTRA1 promoter polymorphism in wAMD. Science. 2006 Nov 10;314(5801):989-92. 연결
  21. ↑ Mori K et al. Association of the HTRA1 gene variant with AMD in the Japanese population. J Hum Genet. 2007;52(7):636-641. 연결
  22. ↑ Gold B et al. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is a/w AMD. Nat Genet. 2006 Apr;38(4):458-62. 연결
  23. ↑ 23.0 23.1 Kim SJ et al. Association of polymorphisms in C2, CFB and C3 with wAMD in a Korean population. Exp Eye Res. 2012 Mar;96(1):42-7. 연결
  24. ↑ Neale BM et al. Genome-wide association study of advanced AMD identifies a role of the hepatic lipase gene (LIPC). Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Apr 20;107(16):7395-400. 연결
  25. ↑ Chen W et al. Genetic variants near TIMP3 and HDL-associated loci influence susceptibility to AMD. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Apr 20;107(16):7401-6. 연결
  26. ↑ Yu Y et al. Common variants near FRK/COL10A1 and VEGFA are associated with advanced AMD. Hum Mol Genet. 2011 Sep 15;20(18):3699-709. 연결
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