갑상샘 눈병증

갑상샘 눈병증 (thyroid-associated ophthalmopathy; TAO) 은 자가 면역 기전에 의해 안와와 외안근을 포함하는 안와 내의 구조물들을 침범하여 눈꺼풀 뒤당김, 안구 돌출, 외안근 비대, 복시, 사시, 그리고 드물게 실명 등의 증상을 유발하는 질환이다.

안와에 영향을 미치는 가장 흔한 자가면역 질환 중의 하나로, 갑상선 기능 항진증과 주로 연관되어 발생하지만 하시모토 갑상샘염과 정상 갑상선 기능 상태일 때도 발생하는 것으로 알려져 있다. 1835년 Robert Graves에 의해, 그리고 1840년 von Basedow에 의해 갑상샘 질환과 연관된 눈 이상이 최초로 보고된 이후, 갑상샘 연관 눈병증(TAO), Graves 눈병증, 갑상샘 눈질환(TED) 등의 여러 이름으로 불리어 왔다.

역학

갑상샘 질환 환자의 약 25~50%에서 눈병증이 동반되는 것으로 알려져 있으며, 국내의 경우 갑상샘 기능 이상을 동반한 환자의 18.7%에서 눈병증을 동반하는 것으로 보고된 바 있다. TAO 환자의 80~90%는 진단 시 갑상샘 기능 항진증 상태이지만, 정상 갑상샘 기능이 6~18%, 그리고 기능 저하증의 경우도 4~10%를 차지하는 것으로 알려져 있다.

남자보다 여자에서 더 호발하나, 중증 눈병증의 발생 위험은 남자 환자에서 더 많은 것으로 알려져 있다. 가장 많이 발생하는 연령은 40대와 60대이며, 진단받는 나이의 중간값은 약 43세로 보고되었다. 인종의 경우, 동양인에서 서양인에 비해 높은 유병율과 낮은 중증도를 가지는 것으로 생각되고 있으나 체계적인 연구는 부족하다.

병태 생리

Graves병의 주 기전은 자가 면역으로 알려져 있어, 갑상샘 자극 호르몬 수용체(TSHR)에 대한 자가 항체가 생성되어 수용체에 결합하여 갑상샘 세포를 자극함으로써 갑상샘 항진을 유발하는 것이 주 기전으로 알려져 있다. 갑상샘 눈병증의 발생 기전은 명확히 밝혀지지는 않았으나, 갑상샘 기능 항진에 따르는 이차적인 변화라기 보다는 자가 면역에 의한 안와 조직의 질환으로 이해되고 있다. 심한 갑상샘 눈병증 환자에서 TSHR 항체의 수치가 높으며 이는 눈병즈의 임상 정도와 관련이 있는 것으로 보고되어, 면역 기전 중 체액 면역 기전이 관련됨을 뒷받침한다. 그리고, 환자의 조직 병리에서 외안근과 안와 조직에 염증 세포들이 침윤되어 있는 소견은 세포 면역 기전이 관련됨을 시사하는데, 갑상샘 항원에 대한 순환성 T림프구가 안와 조직에 침윤되면, 대식 세포나 다른 항원 전달 세포가 항체 단백의 항원 펩티드를 T림프구로 전달하여 활성화시켜 IL-1β, TNF-α 등의 cytokine을 분비하게 한다.

위험 인자

• 흡연 : 가장 중요한 환경 인자로서 그 자세한 기전은 밝혀지지 않았지만 여러 임상연구 결과, 흡연은 갑상샘 눈병증의 발생을 증가시키며, 기존의 눈병증을 악화시키고, 치료에 대한 반응을 저하시키며, 갑상샘에 대한 방사성 요오드 치료 후의 눈병증 악화와도 관련이 있는 것으로 보고되어 있다.

분류

1993년 Nunery 등은 제한성 근병증과 중심 20도 이내에서의 복시 유무에 따라 분류하였다.

• 1형 (비침윤성) : 근염과 제한성 근병증이 나타나지 않고 외안근의 움직임이 좋거나 정상인 경우이다. 일부 환자에서 가장자리를 볼 때 외에는 임상적으로 명백한 복시가 없다. 대부분 대칭적으로 안구 돌출이 나타나고 두눈의 차이가 심한 경우는 드물다. 눈꺼풀 뒤당김은 두 눈에 비대칭적으로 나타날 수 있으며, 압박 시신경병증은 안구 돌출이 심한 경우라도 일어나지 않는다. 임상 증상은 눈꺼풀 뒤당김과 안구 돌출에 의해 이차적으로 오는 노출 각막염과 상윤부 각결막염이다. 발생하는 나이는 10세부터 68세로 평균 36세이며, 남녀비는 1:8.6으로 주로 젊은 여자에 잘 나타난다.
• 2형 (침윤성) : 제1안위의 20˚ 이내에서 복시가 나타난다. 안구 돌출이 비대칭적으로 나타나는 것이 특징적이고 좀 더 심하게 안구 돌출이 나타난다. CT에서 외안근이 커지고, 비대칭적이며 주로 하직근과 내직근이 침범된다. 눈 증상으로는 노출 각막염, 상윤부 각결막염, 복시, 압박 시신경병증, 안와 염증 등이 나타나며 1형보다 심한 양상을 보인다. 남녀간의 발생 빈도는 1.5:1로 비슷하다. 발생하는 나이는 24세부터 74세, 평균 52세로 1형보다 좀 더 많다. 흡연은 특히 2형과 연관이 있어서, 흡연율은 1형, 2형, 정상인에서 각각 63, 83, 26%로 보고되고 있다.

분류

VISA 분류

2006년 Dolman과 Rootman에 의하여 발표되었으며, 환자의 주관적 증상과 객관적 소견을 각각

• 시력 (Vision)
• 염증 (Inflanmation)
• 사시(Strabismus/Motility)
• 외관(Appearance/Exposure)

의 네 가지로 구분하여 정리할 수 있도록 하였으며, 치료에 있어서의 중요도 또한 이 순서와 일치한다.

시력

압박 시신경병증에서는 중심 시력이나 색각의 저하가 주 증상이 되며, 동공 반응 검사, CT 등의 영상 진단에서 안와첨의 밀집 현상 여부, 시유발 전위 등을 통하여 진단한다.

염증

병의 활동기 여부를 판단하는 데 중요한 지표가 되며, 이전의 임상 활동도 점수 항목 중 결막 부종의 일부로 생각되는 눈물 언덕 부종을 제외하고 통증 항목을 하나로 통일하여 총 5개 항목，즉 통증, 결막 부종, 눈꺼풀 부종, 결막 충혈, 눈꺼풀 충혈로 나타내었다.

각 항목의 증상이 없는 경우를 0점으로 하고, 통증은 눈동자를 움직이지 않아도 통증이 있는 경우를 2점으로 하였고, 결막 부종은 결막이 회색선 (gray line) 을 넘어서는 경우를 2점으로 하였으며, 눈꺼풀 부종은 부종으로 인하여 피부의 말림 (rolling) 이 유발되는 경우를 2점으로 하였다. 눈꺼풀 충혈과 결막 충혈이 있는 경우는 각각 1점으로 하고, 두눈 비대칭인 경우는 심한 쪽의 점수를 그 환자의 점수로 하여，최대 8점 중 5점 이상이거나 주관적 혹은 객관적인 지표가 나빠지는 경우를 활동기로 판단하여 스테로이드，방사선 치료 등을 시행할 것을 권유하였다.

사시

눈운동 장애와 복시에 대한 평가 항목으로 구성되며, 염증 항목의 평가를 통한 활동기와 비활동기 여부의 판단으로 치료 방침을 결정한다.

외관

눈꺼풀 뒤당김, 안구 돌출 등의 외관적 항목과 각막 노출과 연관된 항목으로 구성된다.

EUGOGO 분류

2008년 EUGOGO ((European Group on Graves' Orbitopathy) 에 의해 제안되었으며,

• 경도
• 중등도 이상
• 시력을 위협하는 매우 심한 경우 (압박 시신경병증, 심한 각막 이상)

의 세 군으로 환자의 중증도를 분류하였다.

Nunery 분류

1991년 Nunery 등은 제한성 근병증과 중심 20도 이내에서의 복시 유무에 따라 분류하였다. Nunery 등은 7년간 추적 관찰한 결과 처음 제 1형이던 것이 나중에 제 2형으로 진행하는 경우는 없었다고 하였다. 제 1형과 2형이 한 환자에서 어느 정도 섞여 있을 수도 있지만 두 가지를 구분하는 이유는 안와 감압술 전후에 시신경병증과 복시의 예후 평가와 스테로이드나 방사선 치료의 반응 정도를 예측하기 위함이다. 그러나, 이 분류 방법으로 병의 활동기를 판정하기에는 제한이 있다.

1형 (비침윤성)

근염과 제한성 근병증이 나타나지 않고 외안근의 움직임이 좋거나 정상인 경우이다. 일부 환자에서 가장자리를 볼 때 외에는 임상적으로 명백한 복시가 없다. 대부분 대칭적으로 안구 돌출이 나타나고 두눈의 차이가 심한 경우는 드물다. 눈꺼풀 뒤당김은 두 눈에 비대칭적으로 나타날 수 있으며, 압박 시신경병증은 안구 돌출이 심한 경우라도 일어나지 않는다. 임상 증상은 눈꺼풀 뒤당김과 안구 돌출에 의해 이차적으로 오는 노출 각막염과 상윤부 각결막염이다. 발생하는 나이는 10세부터 68세로 평균 36세이며, 남녀비는 1:8.6으로 주로 젊은 여자에 잘 나타난다.

2형 (침윤성)

제한 근병증으로 안구 운동 장애가 발생하여 정면 20˚ 이내에서 복시가 나타나는 경우이다. 안구 돌출이 두 눈 간 비대칭적으로 나타나는 것이 특징적이고 좀더 심하게 안구돌출이 나타난다. CT에서 외안근이 커지고，비대칭적이며，주로 하직근과 내직근이 침범된다. 눈증상으로는 노출 각막염, 상윤부 각결막염, 복시, 압박 시신경병증，안와 염증 등이 나타나며 1형보다 심한 양상을 보인다.

남녀 간의 발생 빈도는 1:1.3 으로 비슷하다. 발생하는 나이는 24세부터 74세，평균 47세로 1형보다 좀 더 나이가 많다. 흡연은 특히 제 2형과 연관이 있어서，흡연율은 1형，2형，정상인에서 각각 63%, 83%, 26%로 보고되고 있다. 흡연은 helper (CD4+) / suppressor (CD8+) T세포간의 비율을 변화시켜서 자가 면역 반응을 증폭시키므로 특히 제 2형의 발생에 중요한 역할을 하리라 생각된다.

임상 양상

눈꺼풀 부종, 뒤당김

TAO의 활동기에 눈꺼풀 부종의 정도가 다양하게 나타나는데，밤새 누워 있은 후 아침에 더 심하게 나타난다. 종종 비대칭적이며，성인에 서 지속되는 눈꺼풀 부종이 있다면 가장 먼저 TAO를 의심해야 한다.

눈꺼풀 뒤당김，특히 위눈꺼풀 뒤당김이 TAO 환자의 약 80%에서 나타나는 가장 흔한 소견이다. 또한 아랫눈꺼풀 뒤당김

조직 병리

림프구, 형질 세포, 대식 세포, 비만 세포 등의 염증 세포가 외안근과 안와 조직에 침윤되어 있는 것과, 친수성의 glycosaminoglycan인 hyaluronic acid가 안와 지방 조직 내와 외안근 섬유 사이에 축적되어 있는 것이다. 친수성의 hyaluronic acid는 물을 끌어들여 외안근과 안와 조직의 부종을 유발하게 되고, 지방 조직 자체의 비대가 관찰되며, 병의 후기에는 아교질이 침착된 외안근의 섬유화가 관찰된다.

치료

토실리주맙

현재 갑상샘 눈병증에서 토실리주맙의 사용은 허가 외 사용으로 이용해야 하는 약물로서 최근 스테로이드에 반응하지 않는 환자에서 사용한 토실리주맙 주사 (TCZ-IV) 가 환자의 임상 증상과 염증을 호전시키는 데 효과가 있었다는 보고가 있다. 피하 토실리주맙 (TCZ-SC) 의 경우 한 건의 증례 보고에서 병의 활성도와 안구 돌출을 감소시키는데 효과적이었다는 보고가 있다. 이 연구에서 저자들은 162mg을 2주 간격으로 4회 주사하여 염증, 안구운동 제한, 그리고 안구 돌출도가 호전되었다고 보고하였다.

참고