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나이관련 황반변성/유전

Smile (토론 | 기여)님의 2024년 10월 24일 (목) 13:05 판

나이관련 황반변성 (AMD) 이 유전적인 유전적인 요인과 관련이 깊다는 증거는 비교적 흔하고 쉽게 접할 수 있다. 이 질환이 가족력을 갖는다든지 인종 간의 발병률에 차이가 있다든지 하는 것들은 유전적 인자가 이 질환의 발생에 중요한 역할을 한다는 것을 의미한다.

과거의 연구들에 의하면 환자군의 가족은 대조군 가족에 비해 2~3배 정도 AMD의 위험이 높았고 형제자매나 쌍생아 연구[1][2]에서도 매우 높은 연관성을 보여 주었다[3][4][5]. 이렇듯 AMD가 유전적인 영향을 받는다는 사실은 비교적 오래전부터 알려져 왔지만 일반적인 유전 질환과는 달리 관련 유전자를 명확히 알아내기는 어려운 질환이다. 그 이유는 이 질환이 비교적 흔하다는 것과 고연령층에서 나타난다는 데 있다. 즉, 많은 수에서 이 질환이 나타난다는 것은 여러 가지의 유전적 인자가 관련되어 있을 가능성이 높고 또한 환경적 영향을 많이 받을 가능성이 높기 때문이다. 또한 고연령층에서 주로 발병

Complent factor H

2005년도에 Klein 등이 AMD 환자와 정상인에서 약 116,000개의 SNP를 비교하는 GWAS를 시행하여 CFH 의 특정 SNP가 매우 큰 관련이 있음을 밝혀냈다[6]. 이들의 연구에 의하면 CFH 유전자에 존재하는 rs1061170 이라는 SNP 의 경우 다수의 사람들은 티민 (thymine, T) 핵산을 가지나 소수에서는 씨토신 (cytosine, C) 을 갖는데 T 대신에 C를 갖는 사람들에서 AMD의 발생률이 훨씬 높게 나타났다. 그 결과에 의하면 대립 유전자 모두에서 T 대신에 C를 갖는 경우에 약 7.4배의 위험도가 있다고 발표하였다. 이런 결과는 그 이후에 많은 연구에서 일관되게 증명되었는데[7][8], 대립 유전자 중에 하나만 C를 갖는 경우는 약 2~4배, 한 쌍 모두에서 C를 갖는 경우는 대개 5~11배의 상대적 위험도를 갖는 것으로 나타났다.22-24

이론적으로 위와 같은 핵산의 변화가 있게 되면 CFH 단백질에서 402번째 아미노산이 타이로신 (tyrosin, Y) 에서 히스티딘 (histidine, H) 으로 변하는 것으로 알려져 있으며[9], 따라서 이런 변형을 Y402H 변형이라 부른다. Y402H 변형을 일으키는 SNP 외에도 I62V 변형 등 CFH 유전자 내의 몇 개의 SNP가 더 관련이 있는 것으로 연구되었다.

ARMS2/HTRA1

CFH에 이어서 두 번째로 연관성이 큰 유전자다. 서양인에서 약 2~7배 정도의 상대적 위험도를 갖는 것으로 알려져 있으며, 한국을 비롯한 동양인에서도 비슷한 정도의 위험도를 갖는 것으로 연구되어 있다[10].

이 유전자는 10번 염색체 장완의 26번째 분절(10q26)에 위치한다. 원래는 그 기능을 알지 못하는 작은 유전자인 L0C387715의 SNP가 GWAS 검사상 AMD와 매우 밀접한 관련이 있음이 발견되어서 관심을 끌게 되었다. 그 이후에 매우 가까운 거리에 인접해 있는 HTRA1 이라는 유전자가 실질적으로 황반변성과 관련이 있다는 연구 결과가 발표되었다. 이 두 유전자는 매우 가깝게 있어 연관성이 매우 높으며 아직 어느 유전자가 (혹은 두 유전자 모두) AMD와 관련이 있는지 정확하지 않다. 이런 이유로 두 유전자를 같이 묶어서 부르는 경우가 많다. L0C387715는 age-related maculopathy susceptibility 2 (ARMS2) 유전자로 새롭게 명명되기도 하였다. HTRA1 유전자는 serine peptidase 1을 코딩하는 유전자로서 이 단백질에 이상이 있을 경우 신생혈관의 생성을 촉진하게 되어 삼출성 황반변성이 잘 생길 수 있다는 주장이 있으나, 아직 확실하게 입증된 바는 없다[11][12][13].

Complement component 2 / factor B

C2와 CFB는 둘 다 CFH와 같이 보체 경로를 조절하는 주요한 인자들이다. 특히 이 유전자의 특정 SNP는 AMD의 위험성을 낮추는 것으로 알려져 있다[14]. 연구 결과가 많지는 않으나 동양인에서도 어느 정도 관련성이 있다는 보고가 있으며, 한국인을 대상으로 한 연구 에서는 대상 환자가 적어서 통계학적으로 큰 의미를 갖지는 못하였으나 보호 효과가 있는 경우를 보여 주었다[15].

Complement component 3

AMD의 위험도를 높이는 것으로 알려 져 있지만24*25 한국인을 비롯한 동양인에서는 다형성 (polymorphism) 자체가 적어 뚜렷한 관계가 증명되지는 못했다[15].

보체계와 무관한 유전자 변이

Hepatic lipase gene (LIPC)[16] 과 metalloproteinase 3 (TIMP3)[17] 는 2개의 대규모 GWAS 기법을 이용한 연구를 통해 AMD와 관련이 있음이 발표되었다. 최근에는 collagen type X α1 precursor/fyn related kinase (COL10A1/FRK) 와 VEGF-A 근처의 새로운 유전자 변이가 진행된 AMD와 관련이 있음이 발견되어 세포외 콜라겐 기질 (COL10A1/FRK) 과 혈관 신생(VEGF-A) 경로가 AMD 진행에 관여함을 보여주었다[18].

참고

  1. ↑ Grizzard SW et al. Twin study of AMD. Ophthalmic Epidemiol. 2003 Dec;10(5):315-22. 연결
  2. ↑ Seddon JM et al. The US twin study of AMD : relative roles of genetic and environmental influences. Arch Ophthalmol. 2005 Mar;123(3):321-7. 연결
  3. ↑ Seddon JM et al. Familial aggregation of ARM. AJO. 1997 Feb;123(2):199-206. 연결
  4. ↑ Klaver CC et al. Genetic risk of ARM. Population-based familial aggregation study. Arch Ophthalmol. 1998 Dec;116(12):1646-51. 연결
  5. ↑ Shahid H et al; Genetic Factors in AMD Study Group. AMD : the importance of family history as a RF. BJO. 2012 Mar;96(3):427-31. 연결
  6. ↑ Klein RJ et al. CFH polymorphism in AMD. Science. 2005 Apr 15;308(5720):385-9. 연결
  7. ↑ Edwards AO et al. CFH polymorphism and AMD. Science. 2005 Apr 15;308(5720):421-4. 연결
  8. ↑ Haines JL et al. CFH variant increases the risk of AMD. Science. 2005 Apr 15;308(5720):419-21. 연결
  9. ↑ Li M et al. CFH haplotypes without the Y402H coding variant show strong a/w susceptibility to AMD. Nat Genet. 2006 Sep;38(9):1049-54. 연결
  10. ↑ Lee SJ et al. LOC387715/HTRA1 polymorphisms, smoking and combined effects on wAMD in a Korean population. Clin Exp Ophthalmol. 2010 Oct;38(7):698-704. 연결
  11. ↑ Yang Z et al. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to AMD. Science. 2006 Nov 10;314(5801):992-3. 연결
  12. ↑ Dewan A et al. HTRA1 promoter polymorphism in wAMD. Science. 2006 Nov 10;314(5801):989-92. 연결
  13. ↑ Mori K et al. Association of the HTRA1 gene variant with AMD in the Japanese population. J Hum Genet. 2007;52(7):636-641. 연결
  14. ↑ Gold B et al. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is a/w AMD. Nat Genet. 2006 Apr;38(4):458-62. 연결
  15. ↑ 15.0 15.1 Kim SJ et al. Association of polymorphisms in C2, CFB and C3 with wAMD in a Korean population. Exp Eye Res. 2012 Mar;96(1):42-7. 연결
  16. ↑ Neale BM et al. Genome-wide association study of advanced AMD identifies a role of the hepatic lipase gene (LIPC). Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Apr 20;107(16):7395-400. 연결
  17. ↑ Chen W et al. Genetic variants near TIMP3 and HDL-associated loci influence susceptibility to AMD. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Apr 20;107(16):7401-6. 연결
  18. ↑ Yu Y et al. Common variants near FRK/COL10A1 and VEGFA are associated with advanced AMD. Hum Mol Genet. 2011 Sep 15;20(18):3699-709. 연결
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