락 억제제
락 억제제 (ROCK inhibitor; Rho-assisted kinase inhibitor; RKI) 는 섬유주를 이완시켜 방수 유출을 증가시킨다.
전통적으로 약제의 표적이 되어온 이들 유출로들이 그간의 녹내장 치료에 지배적인 경로임을 감안할 때, 다른 약물들과 함께 ROCK inhibitor는 녹내장 치료를 위한 이상적인 보조 약물로 기대되고 있다.
Rho 단백질
Rho family (RhoA, RhoB, RhoC)는 작은 G 단백질로 GTP (guanosine triphosphate)에 결합되어 있을 때 활성화되고, GDP (guanosine disphosphate)에 결합되어 있을 때 불활성화된다. Rho 단백질은 TGF-β, endothelin-1 등에 의해 활성화되며, 세포의 수축과 이동, 세포질 분열, 세포 부착 및 신경돌기의 성장 등을 조절하는 역할을 한다. 활성화 상태의 Rho 단백질이 Rho-kinase에 결합함으로써 Rho-kinase가 활성화되며, 이 Rho-kinase는 미오신 L사슬 (myosin light chain) 을 인산화하여, 미오신-액틴의 상호 작용을 촉진함으로써 스트레스섬유 및 국소접착 물질의 형성을 촉진시킨다. 그 외에도 Lin-11/Isl-1/Mec-3 kinase을 인산화시키는 등의 작용을 통해서 Rho-kinase는 세포의 수축 및 경성도를 조절한다[1].
기전
대부분의 Rho-kinase inhibitor는 Rho-associated protein kinase (ROCK) 1 및 ROCK2 모두를 억제하는데, 인간 섬유주세포는 ROCK1 및 ROCK2를 모두 발현하는 것으로 알려졌다. 최초 연구된 락 억제제는 Y-27632와 fasudil로 두 약제 모두 섬유주세포 및 쉴렘관 내피세포의 세포골격의 구조적 변화를 일으켜 액틴 스트레스 섬유 (actin stress fiber) 를 감소시킴이 밝혀졌다. 또한, 섬유주 세포의 세포외기질의 생성을 억제하는데, 이는 안압을 낮추는 잠재적인 대안법이 될 수 있다.
안압 하강
방수 배출의 70%을 담당하는 주 배출로인 섬유주-쉴렘관 유출로에서는 섬유주 세포의 수축 정도 및 세포외 기질의 축적 정도에 의해 방수의 배출 정도가 결정된다[2]. 따라서 선택적인 락 억제제는 주 배출로에서 가장 많은 저항을 차지하는 섬유주 세포 및 쉴렘관 세포의 수축을 억제함으로써 안압을 하강시킨다. 락 억제제인 Y-27632를 쉴렘관 세포에 처치하였을 때, 밀착 연접의 붕괴 및 F 액틴의 중합이 해체됨으로써 (depolymerization) 쉴렘관 세포의 투과성 역시 증가하였다[3].
신경 보호
중추 신경계에서 축삭의 재생 및 신경 돌기의 성장을 촉진하므로, 녹내장에서 신경 보호 작용 가능성이 있다.
섬유주 절제술 후 반흔 형성 감소
뿐만 아니라, 녹내장 수술 후 과도한 창상 치유 반응은 결막의 섬유화를 유발하여 수술 실패를 야기할 수 있는데, 이와 관련된 테논낭 섬유모세포에 락 억제제를 처치하였을 때, TGF-β에 의해 증가된 세포 수축 및 근섬유모세포로의 분화가 억제되었다.
안구 혈류 증가
안압 하강 효과 외에도 안구 혈류를 증가시키는 효과가 있다고 알려져 있다. Ripasudil은 토끼를 이용한 실험에서 섬모체동맥의 이완을 유도하여 안구 혈류를 증가시키는 효과가 있다고 보고되었다. 하지만 안압 하강과 안구 혈류의 증가 간에 상관성은 보이지 않았다고 하였다[4].
종류
SNJ-1656 (이전 Y-39983)
임상 시험에서 처음으로 연구된 락 억제제이다. 건강한 사람을 대상으로 한 1상 연구에서 한 번 점안하거나, 7일간 1~2/d 로 사용하였을 때 모두 효과를 보였다[5]. 최고 안압 하강 (3.0±1.2 mmHg) 은 점안 후 4시간에 나타났으며 (최고 농도 0.1%), 일시적인 결막 충혈은 모든 환자에서 나타났으나 24시간 내에 없어졌다.
2상 연구에서는 개방각 녹내장, 고안압 환자에서 다양한 농도 (0.03~0.1%) 의 약제와 위약을 7일간 비교하였다. 위약과 비교하여 안압 하강은 최대 3~3.5 mmHg (아침 점안 2시간 후), 최저 2 mmHg (아침 점안 직전) 였으며 약 60% 의 환자에서 경도~중등도의 결막 충혈을 보였다.
AR-12286
건강한 사람을 대상으로 8일간 0.5% 의 약제를 사용한 1상 연구에서 상당한 안압 하강 (약 7 mmHg) 을 보였고, 부작용은 결막 충혈, 안구 자극감, 눈물 증가, 흐려짐 등이 있었으나 짧게 유지되어 임상적으로 중요하지 않았다.
개방각 녹내장, 고안압 환자를 대상으로 한 2상 연구에서는 3주간 낮은 농도 (0.25%) 의 약제를 평가하였으며, 위약과 비교하여 약 4.5 mmHg 의 안압 하강을 보였다. 가장 흔한 부작용은 결막 충혈 (60%) 이었지만 빠르게 없어졌다.
리파수딜 (ripasudil)
네타르수딜 (netarsudil)
로클라탄 (rocklatan)
AMA0076 (Amakem)
국소적으로 작용하는 새로운 락 억제제로 방수 밖에서 빠르게 비활성화되어 목표외 효과와 부작용을 줄일 수 있다. 동물 연구에서는 정상 안압, 급성 고안압 토끼에서 뚜렷한 충혈 없이 안압 하강 효과를 보였다.
참고
- ↑ Tanna AP et al. Rho Kinase Inhibitors as a Novel Treatment for Glaucoma and OHTN. Ophthalmology. 2018 Nov;125(11):1741-1756. 연결
- ↑ Stamer WD et al. The many faces of the TM cell. Exp Eye Res. 2017 May;158:112-123. 연결
- ↑ Kameda T et al. The effect of ROCK inhibitor on monkey SC endothelial cells. 'IOVS. 2012 May 22;53(6):3092-103. 연결
- ↑ Ohta Y et al. Effects of ripasudil hydrochloride hydrate (K-115), a Rho-kinase inhibitor, on ocular blood flow and ciliary artery smooth muscle contraction in rabbits. Jpn J Ophthalmol. 2017 Sep;61(5):423-432. 연결
- ↑ Inoue T et al. Efficacy and safety of SNJ-1656 in POAG or OHTN. Acta Ophthalmol. 2015 Aug;93(5):e393-5. 연결