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나이관련 황반변성/유전

Smile (토론 | 기여)님의 2024년 10월 24일 (목) 13:59 판 (→‎유전학의 응용)
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나이관련 황반변성 (AMD) 이 유전적인 유전적인 요인과 관련이 깊다는 증거는 비교적 흔하고 쉽게 접할 수 있다. 이 질환이 가족력을 갖는다든지 인종 간의 발병률에 차이가 있다든지 하는 것들은 유전적 인자가 이 질환의 발생에 중요한 역할을 한다는 것을 의미한다.

과거의 연구들에 의하면 환자군의 가족은 대조군 가족에 비해 2~3배 정도 AMD의 위험이 높았고 형제자매나 쌍생아 연구[1][2]에서도 매우 높은 연관성을 보여 주었다[3][4][5]. 이렇듯 AMD가 유전적인 영향을 받는다는 사실은 비교적 오래전부터 알려져 왔지만 일반적인 유전 질환과는 달리 관련 유전자를 명확히 알아내기는 어려운 질환이다. 그 이유는 이 질환이 비교적 흔하다는 것과 고연령층에서 나타난다는 데 있다. 즉, 많은 수에서 이 질환이 나타난다는 것은 여러 가지의 유전적 인자가 관련되어 있을 가능성이 높고 또한 환경적 영향을 많이 받을 가능성이 높기 때문이다. 또한 고연령층에서 주로 발병하므로 적당한 연령대의 오직 한 세대만이 연구에 이용 가능하다. 다시 말해 부모들은 이미 사망한 경우가 많고 자식들은 질병이 나타나기에 너무 어리다. 따라서 몇 대에 걸친 가계도를 조사하는 것이 현실적으로 불가능하다. 또한 표현형이 다양하여 가족 내에서 모든 단계의 AMD가 나타날 수 있고, 다양한 유전자와 환경적 요인을 포함하는 복잡한 질환이기 때문이다. 이런 이유로 오래 전부터 관련 유전자를 찾기 위하여 후보 유전자 방법이나 연관 분석 등을 사용하여 많은 유전자들에 대한 연구가 있었지만 후속 연구에서 일관되게 관련성을 증명해 보인 유전자는 많지 않았다.

2000년대에 들어서면서 인간 게놈 연구의 결과가 발표 되고 유전자 연구의 기술이 눈부시게 발전함에 따라 AMD의 유전자 연구도 새로운 전기를 맞게 된다. 2005년도에 genome-wide association study (GWAS) 기법을 통하여 complement factor H (CFH) 유전자의 특정 단일 염기 다형성이 매우 놀랄 만큼 높은 연관성을 보인다는 연구[6] 결과가 발표되었다. 비슷한 시기에 서로 독립적으로 연구를 진행했던 3개의 연구 그룹[7][8][9]에서도 거의 동시에 같은 결과를 발표하였고, 이어서 이를 뒷받침하는 수많은 연구들[10][11]이 발표되고 더 나아가 관련성이 있는 새로운 유전자들이 속속 발표됨으로써 AMD의 유전적 영향에 대한 연구가 활성화되는 계기가 되었다. 현재까지 비교적 관련성이 많다고 알려진 유전자들은 CFH, complement factor B/complement component 2[12], complement component 3, com­plement factor I[13] 가 있으며 보체계 경로와 무관한 ARMS2[14]/HTRA1[15][16], UPC, TIMP3 유전자 변이들도 위험 요인으로 알려져 있다.

표. 현재까지 AMD와 관련성이 높은 것으로 알려진 유전자들
유전자 면역 관련성 염색체 위치 최초 발견
ApoE ○ 19q13 1998
BF/C2 ○ 6p21 2006
C3 ○ 19q13 12007
CFH ○ 1q32 2005
CFHR1-5 ○ 1q32 2006
ARMS2/HTRA1 × 10q26 2005/2006

Complent factor H (CFH)

2005년도에 Klein 등이 AMD 환자와 정상인에서 약 116,000개의 SNP를 비교하는 GWAS를 시행하여 CFH 의 특정 SNP가 매우 큰 관련이 있음을 밝혀냈다[6]. 이들의 연구에 의하면 CFH 유전자에 존재하는 rs1061170 이라는 SNP 의 경우 다수의 사람들은 티민 (thymine, T) 핵산을 가지나 소수에서는 씨토신 (cytosine, C) 을 갖는데 T 대신에 C를 갖는 사람들에서 AMD의 발생률이 훨씬 높게 나타났다. 그 결과에 의하면 대립 유전자 모두에서 T 대신에 C를 갖는 경우에 약 7.4배의 위험도가 있다고 발표하였다. 이런 결과는 그 이후에 많은 연구에서 일관되게 증명되었는데[7][8][9][10][11], 대립 유전자 중에 하나만 C를 갖는 경우는 약 2~4배, 한 쌍 모두에서 C를 갖는 경우는 대개 5~11배의 상대적 위험도를 갖는 것으로 나타났다.

이론적으로 위와 같은 핵산의 변화가 있게 되면 CFH 단백질에서 402번째 아미노산이 타이로신 (tyrosin, Y) 에서 히스티딘 (histidine, H) 으로 변하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 이런 변형을 Y402H 변형이라 부른다. Y402H 변형을 일으키는 SNP 외에도 I62V 변형 등 CFH 유전자 내의 몇 개의 SNP가 더 관련이 있는 것으로 연구되었다[17].

앞에서 서술한 바와 같이 SNP에 의하여 Y402H 변형이 생기게 되면 CFH의 정상적인 기능에 작은 영향을 주어서 염증 반응이 정상보다 과도하게 일어나고 이런 지속적인 염증 반응이 황반변성을 잘 일으키게 할 것이라는 가설이 설득력 있게 받아들여지고 있다. 실제로 병리조직학적인 연구들에서도 드루젠이나 AMD가 있는 조직에서 CFH를 비롯하여 매우 많은 양의 보체 관련 인자나 요소들이 발견되었으며 이는 위의 가설에 힘을 더하여 주고 있다.

그렇지만 위의 결과들은 인종에 따라서 큰 차이를 보여 준다. 한국과 일본 및 중국 등에서 발표된 결과에 따르면 동양인에서도 CFH 유전자가 AMD의 발생과 어느 정도 관련이 있는 것으로 나타났지만 그 연관 정도는 서양인에 비하여 낮은 것으로 나타났다. 특히 Y402H 변형의 경우는 위험 대립 유전자 (risk allele) 의 빈도가 동양인에 서는 훨씬 적고 AMD와의 연관성도 백인에 비하여 훨씬 낮았다[10].

ARMS2/HTRA1

CFH에 이어서 두 번째로 연관성이 큰 유전자다. 서양인에서 약 2~7배 정도의 상대적 위험도를 갖는 것으로 알려져 있으며, 한국을 비롯한 동양인에서도 비슷한 정도의 위험도를 갖는 것으로 연구되어 있다[18].

이 유전자는 10번 염색체 장완의 26번째 분절 (10q26) 에 위치한다. 원래는 그 기능을 알지 못하는 작은 유전자인 L0C387715의 SNP가 GWAS 검사상 AMD와 매우 밀접한 관련이 있음이 발견되어서 관심을 끌게 되었다. 그 이후에 매우 가까운 거리에 인접해 있는 HTRA1 이라는 유전자가 실질적으로 황반변성과 관련이 있다는 연구 결과가 발표되었다. 이 두 유전자는 매우 가깝게 있어 연관성이 매우 높으며 아직 어느 유전자가 (혹은 두 유전자 모두) AMD와 관련이 있는지 정확하지 않다. 이런 이유로 두 유전자를 같이 묶어서 부르는 경우가 많다. L0C387715는 age-related maculopathy susceptibility 2 (ARMS2) 유전자로 새롭게 명명되기도 하였다. HTRA1 유전자는 serine peptidase 1을 코딩하는 유전자로서 이 단백질에 이상이 있을 경우 신생혈관의 생성을 촉진하게 되어 삼출성 황반변성이 잘 생길 수 있다는 주장이 있으나, 아직 확실하게 입증된 바는 없다[19][20][21].

Complement component 2 / factor B

C2와 CFB는 둘 다 CFH와 같이 보체 경로를 조절하는 주요한 인자들이다. 특히 이 유전자의 특정 SNP는 AMD의 위험성을 낮추는 것으로 알려져 있다[12]. 연구 결과가 많지는 않으나 동양인에서도 어느 정도 관련성이 있다는 보고가 있으며, 한국인을 대상으로 한 연구 에서는 대상 환자가 적어서 통계학적으로 큰 의미를 갖지는 못하였으나 보호 효과가 있는 경우를 보여주었다[22].

Complement component 3

AMD의 위험도를 높이는 것으로 알려 져 있지만[11][23] 한국인을 비롯한 동양인에서는 다형성 (polymorphism) 자체가 적어 뚜렷한 관계가 증명되지는 못했다[22].

보체계와 무관한 유전자 변이

Hepatic lipase gene (LIPC)[24] 과 metalloproteinase 3 (TIMP3)[25] 는 2개의 대규모 GWAS 기법을 이용한 연구를 통해 AMD와 관련이 있음이 발표되었다. 최근에는 collagen type X α1 precursor/fyn related kinase (COL10A1/FRK) 와 VEGF-A 근처의 새로운 유전자 변이가 진행된 AMD와 관련이 있음이 발견되어 세포외 콜라겐 기질 (COL10A1/FRK) 과 혈관 신생(VEGF-A) 경로가 AMD 진행에 관여함을 보여주었다[26].

유전학의 응용

AMD가 개인의 유전자 특성과 밀접하게 연관되어 있는 것은 틀림없어 보인다. 이런 유전자의 영향은 직접적으로 질병에 영향을 줄 수도 있고, 흡연과 같은 환경적인 영향의 민감도에 간접적으로 영향을 줄 수도 있다.

만약 이 질환과 관련된 유전자들에 대한 정보가 더 정확해지고 많아진다면 이를 활용하여 매우 많은 것들을 기대할 수 있다. 무엇보다도 생물학적 표지자로 이용될 수 있다. 예를 들어, 발병의 위험도가 높은 유전자를 알 수 있다면 이 유전자를 가진 사람을 미리 발견하여 각종 예방적 치료를 시행할 수 있고, 조금 더 자주 진료를 보게 함으로써 질환을 예방하거나 조기 발견하는 데 기여할 수 있을 것이다.

또한 유전자에 따라서 특정한 치료 약물에 대한 반응이 다를 수 있는데 이를 이용하여 어떤 치료를 얼마나 자주 해야 할지를 결정하는 데도 활용될 수 있다. 예를 들어 AMD의 필수적인 치료제로 항 혈관내피 성장인자 (anti-VEGF) 가 자리를 잡았으나 아직도 환자마다 치료 효과가 다르게 나타나는 경우가 많다. 이러한 치료 효과의 차이가 환자 개개인의 유전적 소인에서 기인한다는 관점에서 약리유전학에 대한 연구가 활발히 진행 중이다. anti-VEGF의 치료 효과를 예측하기 위해 AMD와 연관성이 잘 알려진 유전 인자인 CFH, ARMS2/HTRA1, VEGF-A를 중심으로 많은 연구들이 이루어져 왔다. CFH Y204H CC 유전자형을 가진 환자의 경우는 CFH TC 및 TT 유전자형보다 anti-VEGF의 치료 반응이 떨어지며[27], homozygous CFH Y402H 위험 대립 유전자를 가진 경우 추가적인 anti-VEGF의 치료를 받을 위험성이 37% 가량 높았다[28].

이런 유전적 취약성이 항산화 보충제의 반응에도 영향을 미치는지 연구되고 있으며 아직까지의 연구 결과는 연구자들마다 차이를 보이고 있으나 고위험 CFH 유전자형은 AREDS 보충제 복용이 도움이 되지 않는다는 복수의 연구 결과가 있다[29][30][31].

또 다른 매우 중요한 역할은 관련된 유전자들의 발견이 AMD의 원인에 관여하는 가능한 기전들을 밝혀 줄 수 있다는 것이다. 이미 많은 유전자 연구에서 면역의 보체계가 이 질환과 매우 밀접한 관련이 있음을 보여 줌으로써 이와 관련된 연구들을 활성화시켰고, 유전자 치료를 통해 항 혈관신생 단백질 (antiangiogenic protein) 을 지속적으로 발현시켜 반복적인 유리체강내 anti-VEGF 치료의 부담을 경감시키려는 노력들이 시도되고 있다.

참고

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  2. ↑ Seddon JM et al. The US twin study of AMD : relative roles of genetic and environmental influences. Arch Ophthalmol. 2005 Mar;123(3):321-7. 연결
  3. ↑ Seddon JM et al. Familial aggregation of ARM. AJO. 1997 Feb;123(2):199-206. 연결
  4. ↑ Klaver CC et al. Genetic risk of ARM. Population-based familial aggregation study. Arch Ophthalmol. 1998 Dec;116(12):1646-51. 연결
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  7. ↑ 7.0 7.1 Edwards AO et al. CFH polymorphism and AMD. Science. 2005 Apr 15;308(5720):421-4. 연결
  8. ↑ 8.0 8.1 Haines JL et al. CFH variant increases the risk of AMD. Science. 2005 Apr 15;308(5720):419-21. 연결
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