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유전성 망막 질환

Smile (토론 | 기여)님의 2024년 6월 10일 (월) 06:06 판
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유전성 망막 질환 (inherited retinal diseases)[1] 은 유전학적으로나 임상적으로 매우 이질적인 신경 퇴행성 질환으로 점진적인 시력 저하를 초래한다. 현재까지 270개 가량의 련된 유전자가 동정되었거나 위치가 확인되었다[2].

역학

유병률은 대략 2,000명 중 1명으로 보고되고 있다[3].

유전 양상

기본적으로 멘델 유전 양상을 따르지만, 많은 경우 질환이 늦게 발현되거나 서서히 진행하기 때문에 실제 가족력과 유전 양상을 확인하는 일은 때때로 더 복잡하다[4].

상염색체 우성 (AD)

상염색체 우성 유전은 상염색체에 존재하는 대립 유전자 돌연변이 한쪽만으로 질병을 일으킬 수 있다. AD 유전일 경우 대부분의 가족에서 질병이 여러 세대에 걸쳐 나타나게 된다. 남성과 여성에서 같은 비율로 발현되며, 자녀 중에 질병이 발생할 가능성은 50%이다. 망막 질환 중 상염색체우성 유전을 보이는 대표적인 질환은 노른자 모양 황반 이상증과 같은 황반 질환이다[5].

다양한 발현도와 불완전한 침투도로 인해 AD 유전 양상을 다른 유전 양상과 혼동할 수 있다.

  • 다양한 발현도 : 같은 돌연변이를 가지고 있는 개체 간에도 질환 발현의 시기나 진행, 위중도가 다양할 수 있으며, 심지어 명백하게 다른 임상 양상을 나타내기도 하는 현상을 일컫는다[6][7][8]. 다양한 발현도로 인해 늦은 나이까지 증상이 나타나지 않거나, 다른 증상을 발현하여 아예 다른 질환으로 진단되는 가족 구성원이 있는 경우 유전 양상을 판단하기 어렵게 만든다.
  • 불완전한 침투도 또는 비침투도 (nonpenetration) : 돌연변이를 가지고 있음에도 불구하고 질환이 발현되지 않는 경우를 의미한다. 불완전한 침투도가 발생하는 것으로 알려진 망막 질환에는 상염색체 우성 망막 색소변성[9][10][11] 및 노른자 모양 황반 이상증[12]이 있다.

상염색체 열성 (AR)

상염색체 열성 유전은 상염색체에 존재하는 대립 유전자 돌연변이가 두 쪽 모두 있어야 질병을 일으키게 된다. 한 유전자가 동형 접합인 돌연변이일 수도 있고, 서로 다른 돌연변이의 이형 접합일 수도 있다. 두 개의 서로 다른 열성유전 돌연변이를 가진 개체를 복합 이형 접합체 (compound heterozygous) 라고 부른다. 한 쌍의 돌연변이는 서로 다른 염색체의 같은 유전자에 존재해야 하며, 두 개의 돌연변이가 한 개의 염색체에 존재할 때를 시스 (cis), 다른 염색체에 존재할 때를 트랜스 (trans) 라고 부른다. 열성 유전은 반드시 트랜스여야만 한다. 망막 질환 중 AR 유전을 보이는 대표적인 질환은 레버 선천 흑암시와 어셔 증후군이 있다.12-14

열성유전 돌연변이 두 개 중 하나가 새로운 돌연변이가 아니라면 부모는 돌연변이를 가지고 있는 보인자여야 하며, 이형 접합자여야 한다. 보인자는 보통 질환 발현이 없으며, 보인자 부모의 자녀 중 1/4이 질환에 이환될 수 있고, 자녀 중 1/2이 보인자가 된다. 많은 열성인 증례들은 단독으로 산발적 유전을 보여 가계에서 1명만 질병을 발현한다. 보인자는 증상이 없기 때문에 AR 유전 가족을 확정 짓기는 쉽지 않다.

성염색체 연관 (XL)

성염색체 연관 유전은 X-염색체에 있는 유전자의 돌연변이로 발생하고, 돌연변이를 가진 X-염색체 반접합자인 남성은 항상 이환되며, 종종 심각한 질환을 가지게 된다. 대부분의 유전성 질환에서 성염색체 연관 돌연변이의 여성 보인자는 영향을 받지 않으며, 여성은 두 개의 X염색체를 가지고 있기 때문에 대부분의 XL 돌연변이가 여성에서 열성임을 의미한다. 열성인 성염색체 연관 유전에서 어머니가보인자인 경우 아들의 1/2이 질환에 이환되며, 딸의 1/2이 보인자가 되지만, 아버지가 질환에 01환된 경우 아들은 유전될 수 없다.

여성 보인자에서 질환의 상태는 더 복잡할 수 있는데, 여성에게는 두 개의 X-염색체가 있지만 각 세포에서 무작위로 선택된 X-염색체 중 하나는 대부분의 조직에서 비활성화된다. 이러한 현상을 X-염색체 불활성화 또는 리용화 (lyonization) 라고 부른다[13][14]. 이 현상으로 인해 일부 세포는 돌연변이 단백질만을 발현하기 때문에 여성 보인자가 임상 증상을 나타낼 가능성이 있다. 실제로 많은 성염색체 연관 유전 망막 색소변성의 여성 보인자가 임상 증상을 호소한다. 대부분 같은 돌연변이를 가진 경우 여성은 남성에 비해 심하지 않게 이환되지만, 일부에서는 중년 또는 더 이른 나이에 상당한 시력 소실을 경험하는 여성 보인자도 보고되고 있다[15][16][17].

산발적

산발적으로 발생한 경우 유전 양상을 확정 짓기 어렵다. 산발적 유전 사례의 정의는 질환에 이환된 1촌인 가족이 없으며, 그보다 먼 친척에서도 환자가 발생하지 않은 경우를 일컫는다. 실제로 질환에 이환된 가족 구성원이 있을 수 있으나 충분한 검사를 받지 못했을 가능성이 있고，환자 본인이 정보가 부족하여 산발적 증례로 오인되었을 가능성도 존재한다.

부모가 열성 돌연변이의 보인자인 경우, 부모 중 한 명이 열성 돌연변이의 보인자이고, 다른 하나의 돌연변이는 환자에서 자생적으로 (de novo) 발생한 경우 산발적 증례로 발생 가능하다. 또한 환자에서 자생적으로 우성 돌연변이나 XL 돌연변이가 발생했을 가능성도 있다. 이전 세대에서 비침투도를 보이는 AD 또는 XL 유전일 수도 있다. 궁극적으로 산발적 유전 양상을 보일 때 유전 양상을 정확히 알기 위해서는 유전자 검사가 필요하다.

이유전자, 다유전자

대부분의 유전성 망막 질환은 한 사람에서 한 개의 유전자만 이상이 생기는 단일 유전자 질환이지만, 실제로는 이보다 복잡한 경우가 존재한다. 이유전자 (digenic) RP로 PHPH2 (HDS) 유전자와 ROM-1 유전자의 돌연변이가 동시에 있어야만 질환이 발생하는 경우가 있다[18][19]. 이러한 이유전자적 유전 양상은 AR과는 유전 양상에 차이가 있는데, AR RP 환자가 후대에 질병을 전달할 가능성이 1% 이내인 것에 비해, 이유전자 RP 환자가 2개의 별개 염색체의 유전자를 후대에 전달할 확률은 25%에 해당된다. RP와 함께 여러 선천 이상이 동반되어 나타나는 바르데-비들 증후군 (BBS) 은 알려진 15개 유전자 중 하나에 돌연변이가 있는 열성 질환이다[20]. 일부 BBS 사례는 열성 돌연변이의 한 가지 유전자 이외에 두 번째 유전자에 세 번째 돌연변이가 있어야 질환이 발생하는 경우가 있으며[21][22], 이를 삼대립 유전자 (trigenic or triallelic) 라고 부른다.

참고

  1. ↑ 망막 5판, 2021 (한국 망막 학회, 진기획)
  2. ↑ RetNet. Summaries of Genes and Loci Causing Retinal Diseases [Internet]. Houston (US): RetNet 연결
  3. ↑ Sohocki MM et al. Prevalence of mutations causing RP and other inherited retinopathies. Hum Mutat. 2001;17(1):42-51. 연결
  4. ↑ Daiger SP, Sullivan LS, Bowne SJ. Genetic mechanisms of retinal disease. In: Schachat A, ed. Ryans retina, 5th ed. Amsterdam: Elsevier, 2013.
  5. ↑ Brecher R et al. Adult vitelliform macular dystrophy. Eye (Lond). 1990;4 (Pt 1):210-5. 연결
  6. ↑ Weleber RG et al. Phenotypic variation including RP, pattern dystrophy, and fundus flavimaculatus in a single family with a deletion of codon 153 or 154 of the peripherin/RDS gene. Arch Ophthalmol. 1993 Nov;111(11):1531-42. 연결
  7. ↑ Sears JE et al. Splice site mutation in the peripherin/RDS gene a/w pattern dystrophy of the retina. AJO. 2001 Nov;132(5):693-9. 연결
  8. ↑ Wells J et al. Mutations in the human retinal degeneration slow (RDS) gene can cause either RP or macular dystrophy. Nat Genet. 1993 Mar;3(3):213-8. 연결
  9. ↑ Rivolta C et al. Variation in retinitis pigmentosa-11 (PRPF31 or RP11) gene expression between symptomatic and asymptomatic patients w dominant RP11 mutations. Hum Mutat. 2006 Jul;27(7):644-53. 연결
  10. ↑ Sullivan LS et al. Genomic rearrangements of the PRPF31 gene account for 2.5% of AD RP. IOVS. 2006 Oct;47(10):4579-88. 연결
  11. ↑ Vithana EN et al. Expression of PRPF31 mRNA in patients w AD RP : a molecular clue for incomplete penetrance? IOVS. 2003 Oct;44(10):4204-9. 연결
  12. ↑ Garza-Garza LA et al. "Novel p.Tyr284Cys BEST1 genotype-phenotype correlations of VMD in a family w incomplete penetrance". Ophthalmic Genet. 2020 Apr;41(2):183-188. 연결
  13. ↑ Lyon MF. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.). Nature. 1961 Apr 22;190:372-3. 연결
  14. ↑ Lyon MF. The Lyon and the LINE hypothesis. Semin Cell Dev Biol. 2003 Dec;14(6):313-8. 연결
  15. ↑ Fahim AT et al. X-Chromosome Inactivation Is a Biomarker of Clinical Severity in Female Carriers of RPGR-Associated XL RP. Ophthalmol Retina. 2020 May;4(5):510-520. 연결
  16. ↑ Comander J et al. Visual Function in Carriers of XL RP. Ophthalmology. 2015 Sep;122(9):1899-906. 연결
  17. ↑ Souied E et al. Severe manifestations in carrier females in XL RP. J Med Genet. 1997 Oct;34(10):793-7. 연결
  18. ↑ Dryja TP et al. Dominant and digenic mutations in the peripherin/RDS and ROM1 genes in RP. IOVS. 1997 Sep;38(10):1972-82. 연결
  19. ↑ Kajiwara K et al. Digenic RP due to mutations at the unlinked peripherin/RDS and ROM1 loci. Science. 1994 Jun 10;264(5165):1604-8. 연결
  20. ↑ Chen J et al. Molecular analysis of BBS families : report of 21 novel mutations in 10 genes. IOVS. 2011 Jul 18;52(8):5317-24. 연결
  21. ↑ Badano JL et al. Dissection of epistasis in oligogenic BBS. Nature. 2006 Jan 19;439(7074):326-30. 연결
  22. ↑ Katsanis N. The oligogenic properties of BBS. Hum Mol Genet. 2004 Apr 1;13 Spec No 1:R65-71. 연결
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