레버 유전 시신경병증
레버 유전 시신경병증 (Leber hereditary optic neuropathy; LHON)[1] 은 150년 전부터 알려진, 사립체 DNA의 돌연변이로 인해 발생하는 가장 흔한 유전 시신경 질환 중 하나이다[2].
역학
영국 북동부에서 이루어진 연구에 따르면 이 질환에 의한 시력 저하의 유병률은 3.22/100,000명[3], 사립체 DNA 점 돌연변이의 유병률은 11.82/100,000명 이다. 호주에서는 65세 이하 실명 환자의 약 2%, 원인 불명의 두 눈 실명 환자의 11% 를 차지한다.
주로 15~35세 남자에서 발생하지만 여자에서도 생기고, 2세부터 80세까지 발병 연령이 다양하다. 대부분 두 눈을 침범하고, 평균 1.8~2.5개월의 시간 차이를 두고 생기나 동시에 발병하기도 한다. 동시에 발병한 경우에는 먼저 발생한 시력 저하를 환자가 인식하지 못한 경우도 포함된다. 가족력의 빈도는 보고에 따라 다양하다.
병인
모계 유전되는 사립체 DNA 점돌연변이가 원인인 질환이다. 사립체는 신체의 에너지를 생성하는 역할을 하는데, 모든 세포의 세포질에 존재한다. 정자에는 세포질이 없으므로 남자에서는 후대에 전해지지 않고, 여자에서는 후대에 100% 전해진다. 다만 사립체 DNA 점돌연변이가 있어도 항상 발병하지는 않으며 일부, 특히 남자에게 많이 발병한다.
일차 점돌연변이의 위치는 G11778A (69%), G3460A (13%), T14484C (14%) 가 대표적으로 레버 유전 시신경병증의 96%가 이 세 부위의 점돌연변이를 보인다. 드물게 C4171A, T0063C, C10063C, C14568T, C14482, A14495G, G14459A, G3733A 등이 일차 점돌연변이 부위로 보고되었다. 그 외 드문 일차 점돌연변이로는 G3376A, G3635A, G3697A, G3700A, G3733A, C4171A, G10197A, T10663C, G13051A, G14459A, C14482A, C14482G, A14495G, T14502C, C14568T 등이 있다. 한국인에서는 G11778A/ND1, G3460A/ND1, T14484ND4, C4171A 부위의 일차 점돌연변이가 보고된 바 있다.
증상
- 시력 저하 : 보통 수 주에 걸쳐 아급성으로 시력이 떨어지는데 시력 저하가 시작되는 기간은 매우 다양하다. 한 눈의 시력이 떨어지고 대개 6개월 내에 반대눈의 시력도 떨어진다. 97% 이상에서 1년 이내의 반대눈의 시력이 떨어진다. 대개 동통을 동반하지 않고, 시력이 안전 수동~0.1 정도로 떨어지며 86%에서 시력이 0.1 이하이지만, 무광각 정도로 떨어지는 경우는 드물다. 또한 시력이 나중에 추가로 떨어지는 일은 매우 드물다.
- 색각 장애가 동반되고, 시신경염과 달리 대광 반사가 나중까지도 유지된다. 이는 동공 반사에 관여하는 구심 섬유가 보존되기 때문으로 생각된다.
이외에도 심장 전도 이상, 병적 반사, 소뇌 조화 운동 불능, 떨림, 운동 장애, 감각 신경병증 등이 동반되기도 하며, 다발 경화증 유사 질환이 동반될 수 있다. 시신경병증과 함께 다른 신경학적 이상이 동반된 경우를 '레버 유전 시신경병증 플러스 (plus) 증후군' 이라고 부르기도 한다.
검사 소견
- 안저 소견 : 유두 주위 혈관 확장성 미세혈관병증 (circumpapillary telangiectatic microangiopathy), 유두의 충혈, 출혈, 유두주위 신경섬유층의 부종, 황반 부종, 삼출물 등이 있으며 망막 혈관이 팽창하고 구불구불해진다.
- FA : 모세혈관의 이상을 반영하는 시신경 유두의 형광 누출이 나타나지 않는다. 따라서 시신경염이나 허혈성 시신경병증 등 다른 시신경 질환에서의 유두 부종과 달리 가성 부종 (pseudoedema) 으로 일컬어진다.
- VF : 96%가 중심 암점이나 주시점 맹점 암점 (cecocentral scotoma) 을 보인다. 때로 양이측 반맹도 있고, 중심 암점이 너무 커지면 위, 아래 또는 코나 귀쪽에 섬 같은 시야만 남을 수도 있다. 증상이 없는 반대눈에서 경미한 시야 변화가 발견되기도 한다.
- MRI : 시신경의 조영 증강이 관찰되거나 시신경 교차에서 병변이 발견되는 경우도 있다.
감별 진단
시야 검사에서 중심 암점 또는 주시점 맹점 암점이 보인다면 반드시 감별 진단해야 한다.
- 시신경염 : 대개 눈을 움직일 때 통증이 있고, 시력이 무광각으로 심하게 떨어질 수 있으며, 동공의 대광 반사가 감소하여 대략 5주에 걸쳐 시력이 회복된다. MRI에서 시신경 조영 증강이 90%에서 보이고, 사립체 DNA 점 돌연변이가 없다. 또한 Leber 유전 시신경병증 환자의 80~90%가 남자인 반면 시신경염 환자의 약 75%가 여자이다. 시신경염이 의심되나 통증이 없는 경우 아래의 질환들을 감별해야 한다.
- 독성 시신경병증 : ethambutol, isoniazid, disulfiram, chloramphenicol, linezolid, cisplatin, vincristine, 5-FU 등의 약물을 복용한 병력으로 감별된다.
- 허혈 시신경병증 : 갑작스러운 시력 저하가 특징적이며 대개 나이가 많고, 당뇨, 고혈압, 고지혈증 등의 위험 인자가 있다. 급성기에 시신경 부종과 출혈이 있고, 수평 시야 결손이 많다는 점 등으로 감별된다.
- 상염색체 우성 시신경 위축 : 언제부터 시력이 저하되었는지 모를 정도로 서서히 진행하는 시력 감소와 가족력 등이 감별에 도움이 된다.
- 망막 변성 : 원뿔세포 이상증 초기에는 안저 검사에서 망막 변성이 뚜렷하게 보이지 않고, 시신경의 이측 창백이 더 뚜렷하여 시신경병증으로 오진되는 경우가 종종 있다. 망막동맥이 가늘어졌는지 확인하고, 망막 전위도 검사를 시행하여 이상 여부를 확인하고, 필요하다면 형광 안저 혈관 조영술이나 다초점 망막 전위도 검사를 한다.
치료
시신경의 기능을 회복시킬 특별한 치료법은 없다. 사립체 대사에 관계된 약제들이 시도되는데, 신경절 세포의 ATP 형성에 도움을 줄 뿐만 아니라 사립체의 지질 과산화 (lipid peroxidation) 를 방지하고 항산화 기능이 있는 coenzyme Q10, idebenone, EPI-743, L-carnitine, succinate, dichloroacetate, 비타민 K1, K3, C, B2, E 로 치료하고 있다. 그러나 아직까지 그 효과는 미지수이다.
유전자 치료로서 정상적으로 인코딩된 사립체 DNA를 합성하고 바이러스 벡터를 이용하여 세포계에 주입하는 방법, heteroplasmic 사립체 DNA 질환인 경우 변이된 DNA만 선택적으로 파괴하고 돌연변이에 특이적인 제한 핵산 내부 가수분해 효소 (endonuclease) 로 치환하는 방법, 이미 알고 있는 점 돌연변이를 지닌 모체의 세포질을 질환이 없는 건강한 사람의 세포질로 치환하는 방법 등이 시도되고 있다. 이 외에도 활성 산소 농도를 낮춘다고 알려진 17β-estradiol 같은 에스트로겐 유사 물질들이 시도되었다. 면역 억제제인 cyclosporine A 는 세포내 칼슘 농도가 상승하여 사립체 매개 세포 자멸사가 일어나는 것을 억제하여 치료제로 시도된 바 있다.
과도한 흡연이나 음주, 유독 가스 및 사립체 독성을 가진 약제 (일부 항생제, 항바이러스제) 등의 환경 인자에 노출되는 것을 피한다.
예후
많은 경우 시력이 저절로 좋아진다. 회복 여부는 DNA 점 돌연변이의 위치에 따라 다르다. G11778A 돌연변이 환자의 4%, G3460A 의 22%, T14484C 의 37~50% 에서 치료 없이 시력이 호전되었다.