나이관련 황반변성/습성

습성 나이관련 황반변성 (wAMD)

병태생리

혈관 신생

기존 혈관으로부터 새로운 혈관을 만들어 내는 것을 말하며, 혈관이 자궁 내에서 처음으로 생성되는 혈관 형성 (vasculogenesis) 과정과는 차이점이 있다. 혈관 신생은 다음의 순서에 따라 발생하는 것으로 알려져 있다.

1. 주변 조직에 충분한 양와 산소를 공급하기 위해 혈관에는 산소와 저산소 유도 센서 (oxygen, hypoxia-induced sensor), 즉 수용체가 있어 혈류를 조절하기 위한 혈관의 리모델링이 가능하다.
2. 저산소증을 포함한 다양한 신호들이 세포를 활성화시키고 기존 혈관으로부터 새로운 모세혈관의 성장을 촉진하는 인자들의 분비를 유도한다.
3. 혈관주위세포 (pericyte) 가 혈관으로부터 분리되고 내피세포 (endothelial cell) 는 혈관이 팽창함에 따라 활성화되고 간격이 벌어진다.
4. 혈관신생 발아 (sprout) 과정에서 정단세포 (tip cell) 에서 MMP가 분비되어 기저막을 분해하고 세포외 기질을 리모델링한다.
5. 이런 정단세포들은 극성을 가지고 사상위족 (filopodia) 을 만들어 혈관신생 자극으로 발아를 유도한다.
6. 연이어 자루세포 (stalk cell) 들이 정단세포를 따르며 증식하여 혈관신생 발아를 확장시킨다. 증식하는 자루세포들은 이웃하는 내피세포들과 결합하며 세포외막 성분들과 결합 하고 혈관 내강을 조절하는 신호를 분비한다.
7. 두 개의 정단세포가 서로 만나 연속적인 혈관 내강을 형성할 때 이웃하는 가지들의 융합이 일어난다. 세포외 기질은 새로운 기저막을 형성하기 위해 축적되고, 내피세포 증식이 중단되며, 혈관주위세포들이 집중되어 새로운 혈관을 안정화시킨다.
8. 이후 혈류량이 확보되면 산소와 영양소의 관류가 혈관신생 자극을 감소시키고 내피세포의 산소 감지 능력을 비활성화하여 혈관을 안정화시킨다.

현재 임상적으로 사용되거나 연구 중인 항혈관신생 치료법들은 이런 다양한 단계에서 혈관 신생을 억제하는 것을 목표로 한다.

조직병리

맥락막 신생혈관 (CNV) 은 브루크 막의 파열 부위를 통해 RPE층 하부 또는 위층으로 증식되어 자라면서 형성된다. 혈관내피 성장인자 (VEGF)와 관련되어 발생하며 그 외 섬유모세포(fibroblast), 근섬유모세포(myofibroblast), 임파구 그리고 대식세포도 발견된다. 신생혈관이 브루크막을 뚫고 안쪽으로 나오게 되면 RPE와 브루크막 사이에서 측면으로 증식하게 된다. 이러한 초기 혈관 분지가 성숙하면서 점점 맥락막의 영양혈관의 몸통에서 갈라져 나오는 조직화된 혈관계로 발달하게 되고 섬유조직이 증식하게 된다. 신생혈관 분지에 존재하 는 내피세포는 장벽 기능이 없기 때문에 감각신경망막, RPE층에서 단백질 및 지방삼출물 등의 누출이 발생하게 된다. 이런 과정을 통해 결국에는 섬유혈관 상처가 발생하여 위쪽의 감각신경망막 조직을 파괴하고 심각한 시력 손상을 유발한다.

치료

레이저 광응고

처음에 맥락막 신생혈관막을 파괴하여 신생혈관의 진행을 늦추기 위해서 고안되었다. MPS 연구에서 중심와밑 CNV에서 레이저 광응고의 효과를 확인하였으나, 치료받은 환자의 약 82%에서 20/200 이하의 시력 저하가 발생하였다. 최근에는 anti-VEGF 안내주입술 및 PDT 치료가 보편화되면서 중심와밑 CNV에서 레이저 광응고는 거의 사용되지 않고 있다. 그러나 중심와밖 CNV에서는 유의하게 시력 예후가 좋았고 심한 시력 상실의 위험을 감소시키는 장점이 있어서 여전히 유용하게 쓰이고 있다. 26-30

광역학 치료 (PDT)

광감작물질인 verteporfin (Visudyne) 을 이용한 광역학치료는 기존의 레이저 치료로는 불가능하였던 AMD와 그 외 여러 원인으로 인한 중심와밑 CNV를 폐쇄시키는 데 anti-VEGF 주사 치료 시기 이전에 효과적인 방법이었다.

치료의 효과는 CNV의 형태에 따라 다르게 나타났다. 치료 효과 및 안정성에 대하여 Treatment of AMD with Photodynamic Therapy (TAP) 와 Verteporfin in Photodynamic Therapy (VIP) 연구가 진행되었는데, TAP 연구에서는 전형적 (classic) CNV를 보이는 중심와밑 병변이 있는 환자에서 2년째 치료군의 53%, 대조군의 38%에서 15글자 이하의 시력 소실이 관찰되었다. 2년째 15글자 이상의 호전은 치료군의 9%에서 만 관찰되었다. 33-34 VIP 연구는 잠복 (occult) 중심와밑 CNV에서 최근 병의 진행이 관찰되었던 경우를 대상으로 하였고, 2년째 대조군의 32%에 비해서 치료군의 45%에서 14글자 이하의 시력 소실이 있었다. 또한 15글자 이상의 호전은 치료군의 5%에서 관찰되었다. 현재 대부분의 wAMD의 치료는 anti-VEGF 주사 치료이며, PDT 치료는 PCV에서 anti-VEGF 주사 치료에 반응하지 않는 경우 병합 치료로 사용되고 있다.

병합 치료

병합 치료의 편리는 HIV와 같은 전염병 치료와 암치료에서 사용하는 방식과 유사하다. 예를 들면 anti-VEGF 제제와 화학 요법 혹은 방사선 요법을 조합하여 종양치료에 사용 시 큰 항종양 효과 나타낸다. 황반변성 치료에서도 다양한 작용 메커니즘을 서로 결합하면 이와 같은 상승 효과를 기대할수 있다는 희망에서 연구가 시작되었다.

Squalamine (OHR-102)

Squalamine (Ohr Pharmaceuticals, New York, NY, USA) 은 dogfish shark, Squalus acanthus 의 연골에서 파생된 항혈관신생 아미노스테롤(antiangiogenic amino sterol) 로，VEGF와 PDGF 그리고 염기성 섬유모세포 성장인자(basic fibroblast growth factor, bFGF) 와 결합하고 이를 표적으로 한다. 유리체내 주사는 효과가 없었지만 정맥 주사로 투여 시 NVI를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 68,69 이후 공막을 통해 맥락막 조직으로의 침투를 최대화하기 위한 목적으로 squalamine의 국소 안약 제제(squalamine, 0.2% OHR-102) 를 개발하여 라니비주맙과 병용치료 요법에 대한 효과를 검증한 바 있다.

X-82

X-82 (Tyrogenex, West Palm Beach, FL, USA) 는 이중 kinase inhibitor 로 VEGF 수용체와 PDGF 수용체를 표적으로 하는 작은 분자이다. 종양학 분야에서 이 화합물은 안전성을 토대로 경구 복용 가능한 차세대 tyrosine kinase로 주목받고 있다71.

참고