당뇨 망막병증/발생 기전

고혈당은 세포 내에도 고혈당을 유발하여 혈관 확장인자 (예 : 산화 질소) 의 활성을 감소시키고 혈관 수축인자 (예 : endothelin-1 (ET-1), angiotensin II)에 대한 민감도를 증가시 키며 이로 인해 모세혈관 내 압력이 증가하게 된다. 또한, 혈관 내피세포 성장인자 (VEGF) 의 생성도 촉진되어 혈관의 누출이 증가하게 된다. 이런 고혈당 상태가 장기화됨에 따라 점진적으로，망막 혈관의 구조적인 변화도 나타나게 된다. 망막 혈관 내피세포와 혈관 주위세포가 세포 자살 등의 기전으로 소실되고 비정상적인 성장인자 (예，TGF-β1) 의 증가는 세포외 기질 성분의 과잉생산을 촉진하여 망막의 비후를 초래하게 된다. 이는 망막 모세혈관의 폐쇄와 망막의 비관류를 초래하게 되며 이에 따른 망막 허혈이 지속되면서 신생혈관이 생성된다. 또한, 혈관 내피세포의 치밀 결합으로 이루어진 혈액-망막 장벽O| 손상 되어 혈액성분이 누출되면서 망막이 붓게 되며 삼출물이 축적되어 시세포층의 기능 손상을 일으킨다.

고혈당으로 인한 세포 손상의 생화학적 기전

폴리올 경로

고혈당이 지속되면 세포 내로 유입되는 과량의 포도당이 알도스 환원 효소 (aldose reductase) 에 의해 솔비톨 (sorbitol) 로 전환되며 이것이 세포내 축적되면서 산화 스트레스를 유발하여 세포 손상을 유발할 수 있다. 알도스환원 효소는 정상 혈당일 때 세혼 내에서 활성산소에 의해 생성되는 독 성 알데하이드(toxfc aldehydes)를 환원시켜 비활성 알코올 (inactive alcohol) 로 만들어 독성을 없애는 역할을 한다. 하지만, 혈당이 높을 때는 포도당을 솔비톨로 환원시키고, 나중에 솔비톨은 산화되어 과당 (fructose) 이 된다. 이 과정에서 알도스 환원 효소는 동반 인자로 NADPH를 소모 하게 되는데, NADPH는 세포 내 필수 항산화제인 환원 글루타치온 (reduced glutathione) 을 재생하는 데 반드시 필요한 동반인자이다. 알도스 환원 효소에 의해 과다하게 NADPH 가 소모되게 되면，환원 글루타치온을 만드는 글루타치온 환원효소 (glutathione reductase) 가 NADPH를 제대로 사용할 수 없게 되고，이는 중요한 항산화제인 환원글루타치온의 감소를 초래하게 되고, 결국 세포내 산화 스트레스를 증가시키게 된다.

단백질 키나아제 C 경로

인지질과 PKC의 활성 증가는 세포에 대해 매우 다양한 조절 기능을 가지며 고혈당으로 인한 PKC의 활성화가 망막-혈관 장벽의 손상에 일부 기여한다는 증거가 많다. 망막 색소상피 세포를 높은 포도당 농도에 노출하면 PKC가 활성화되며, PKC의 활성화를 억제하면 망막-혈관 장벽의 손상이 줄고 DR의 초기 변화도 방지할 수 있는 것으로 알려져 있다.

헥소자민 경로

포도당은 정상적으로 해당 과정 (glycolysis) 을 통해 대사되는데, 포도당이 포도당 6인산 (glucose 6-phosphate) 을 거쳐 과당 6인산 (fructose 6-phosphate) 이 되고 피루브산염 (pyruvate) 으로 분해되어 TCA cycle 로 들어 가서 ATP 를 생성한다. 그러나 세포내 고혈당 상태가 되면 과당 6인산 중 일부가 글루코사민 6인산 (glucosamine 6-phosphate) 으로 전환되며 이는 효소에 의해 uridine diphosphate N-acetyl glucosamine으로 변환 된다. 이것은 여러 전사인자를 활성화하여 TGF-β1 과 PAI-1 을 발현시켜 혈관이나 모세혈관의 폐쇄를 유발하는 것으 로 알려져 있다. 또한, ganglioside 의 생성 을 촉진하여 세포의 증식을 억제하는 효과를 나타내기도 한다. 실제로 이 경로를 통해 망막의 혈관 주위세포에서 강글리오사이드의 생성이 증가하고 혈관주위세포의 증식이 억제되어 초기 DR의 발생에 기여하는 것으로 생각되고 있다.

미토콘드리아 유발 활성 산소족

앞에서 설명한 고혈당에 의한 세포손상의 4가지 기전을 미토콘드리아 전자 전달 연쇄 (electron transport chain, ETC) 이상으로 인한 과산화물 (superoxide)의 생산 증가라는 한가지 공통 기전으로 설명하는 이론이다.

정상 환경에서4 포도당이 해당과정을 거쳐 TCA cycle 에 들어가면 전자들을 생성하며 이들은 미토콘 드리아의 ETC 내 여러 단백질을 거쳐 산소를 물로 환원시키게 된다. 이 전자들은 미토콘드리아막의 전위를 유지하고 항상성을 유지하는 역할을 한다. 고혈당 상황에서는 보다 많은 포도당이 산화되어 더 많은 전자들 이 생성되며 이들이 미토콘드리아의 전자 수송 통로로 유입되어 역치 (critical threshold) 를 넘어서면 정상적인 전자의 전달이 억제되고, coenzyme Q 에 전자들이 쌓이게 되면 산소로 전달이 되어 과산화물이 과도하게 생성된다. 이렇게 생성된 과산화물이 해당 과정 (glycolysis) 에 필수적 인자인 GAPDH 를 억제함으로써 해당 과정의 상위 중간물질들 (glucose, glucose-6-p, fructose-6-p, glyceraldehyde-3-p) 이 축적되고, 결국 이전에 기술했던 네 가지 경로가 모두 활성화되어 DR을 일으킨다는 이론이다.

과량으로 생산된 과산화물이 미토콘드리아 DNA에 돌연변이를 일으킴으로써 혈당이 정상화되더라도 전자전달 연쇄 단백질을 만드는 유전자의 손상으로 인하여 여전히 많은 과산화물이 생성되어 계속 세포의 손상이 일어난다 는 이론으로 '고혈당 기억 (hyperglycemic memory)' 을 설명하는 하나의 가설이기도 하다. 동물 실험에서 활성산소를 억제하는 약물들 (예: MnSOD, Cu/Zn SOD) 0| DR도 억제한다는 간접적인 증거들은 있으나, 사람에서는 이런 약물들 (예: 비타민 E, C) 이 DR의 발생과 진행을 억제한다는 증거는 아직 없다.

성장인자 및 세포 유발인자

DR의 발생에 있어서 여러 가지 성장인자가 중요한 역할을 한다. 성장인자는 혈관의 투과성을 증가시켜 혈액-망막 장벽을 손상시키고, 신생혈관의 형성을 자극하기도 한다. 이와 같은 혈관 형성인자로

• 혈관내피 성장인자 (VEGF) : 가장 중요한 역할을 하는 성장인자로 알려져 있고, 실제로 NPDR 또는 PDR이 있는 눈의 유리체나 전방수에서 농도의 증가를 볼 수 있고, 성공적인 망막 레이저치료 후에는 VEGF 농도가 감소하는 것으로 알려져 있다. 또한, 혈관의 투과성을 증가시키기 때문에 DME에도 관여하는 것으로 알려져 있다. anti-VEGF 안구내 주입술은 DME 환자의 치료에 효과가 있고, 3년 이상의 장기적인 치료에서도 큰 부작용 없이 시력의 호전과 해부학적인 성공을 보였다.
• 섬유아세포 성장인자 (fibroblast growth factor, FGF)
• 인슐린양 성장인자 (insulin-like growth factor, IGF)
• 전환 성장인자 (transforming growth factor-β, TGF-β)
• 색소상피 유래 인자 (pigment epithelial-derived factor, PEDF)

등이 있다. 이들은 세포외 기질을 소화시키고, 혈관 내피의 이동을 촉진하고, 내피세포의 증식을 활성화시키는 효소들의 생산과 분비를 조절하는 작용을 한다.

유전 인자

많은 연구자들이 유전 인자와 환경 인자가 DR의 발생에 관여할 것으로 추정하고 있다. DCCT 연구를 살펴보면 일반적인 치료군 (conventional treatment group) 에서 DR이 없는 사람에 비해 있는 사람의 친척에서 심한 DR있을 확률이 5배 정도 더 많았다. 또한, 고혈당이 오래 지속되면 초기 DR은 거의 모든 환자에서 발생을 하나, PDR의 경우는 50% 정도로 발생한다. 이는 고혈당의 정도와 기간 외에 다른 요소가 관여함을 간접적으로 시사하는 것으로 유전 인자도 하나의 인자로 고려되어야 하겠다. 이전 연구들에서 HLA-DR 특정 유전형 (4/0, 3/0, X/X 또는 DR4+, DR3) O| PDR과 연관성이 있다고 보고되었으나 아직 확실히 DR의 위험을 증가시키는 유전 위험 인자는 밝혀져 있지 않다.

참고