갑상샘 눈병증

갑상샘 눈병증 (thyroid-associated ophthalmopathy; TAO) 은 자가 면역 기전에 의해 안와와 외안근을 포함하는 안와 내의 구조물들을 침범하여 눈꺼풀 뒤당김, 안구 돌출, 외안근 비대, 복시, 사시, 그리고 드물게 실명 등의 증상을 유발하는 질환이다.

안와에 영향을 미치는 가장 흔한 자가면역 질환 중의 하나로, 갑상선 기능 항진증과 주로 연관되어 발생하지만 하시모토 갑상샘염과 정상 갑상선 기능 상태일 때도 발생하는 것으로 알려져 있다. 1835년 Robert Graves에 의해, 그리고 1840년 von Basedow에 의해 갑상샘 질환과 연관된 눈 이상이 최초로 보고된 이후, 갑상샘 연관 눈병증(TAO), Graves 눈병증, 갑상샘 눈질환(TED) 등의 여러 이름으로 불리어 왔다.

역학

발생률, 유병률

TAO는 그 임상 양상이 경증에서 중증까지 다양하여 눈병증의 진단기준에 따라 발병률이나 유병률이 상이할 수 있는데, 미국의 경우 연간 10만명 당 16명의 여자 환자와 2.9명의 남자 환자가 발생하고 10만명 당 약 250명의 유병율을 가지는 것으로 보고된 바 있었으나，비교적 최근 유럽에서의 보고는 각각 8명과 1.6명으로 이전에 비해 발병율이 감소하는 것으로 생각되고 있으며，이는 의료의 발달과 흡연 인구의 감소 등과 관련이 있을 것으로 해석된다. 국내의 경우 1,986명의 갑상샘 기능 이상 환자를 대상으로 한 단면 조사 연구 결과，18.7%의 환자에서 눈병증이 진단되었다. 그레이브스씨병 환자의 약 25~40%에서 눈병증이 동반되는 것으로 알려져 있으며，이 중 약 1/3이 중등도 이상의 임상 양상을 보인다.

성별, 나이, 인종

다른 자가 면역 질환과 마찬가지로 TAO도 남자보다 여자에서 더 호발하나，중증 눈병증의 발생 위험은 남자에서 더 많은 것으로 알려져 있다. 가장 많이 발생하는 연령대는 남녀 모두 40대와 60대이며，진단받는 나이의 중간값은 약 43세로 보고되었고, 고연령에서 더 심한 임상 양상을 보이는 경향이 있다. 소아에서 TAO는 성인보다 적게 발생하며 대체로 성인에 비하여 심하지 않은 임상양상을 보인다. 인종의 경우는 보고마다 상이하여 현재까지는 의미 있는 역학적 차이는 밝혀지지 않았다.

병태 생리

Graves병의 주 기전은 자가 면역으로 알려져 있어, 갑상샘 자극 호르몬 수용체(TSHR)에 대한 자가 항체가 생성되어 수용체에 결합하여 갑상샘 세포를 자극함으로써 갑상샘 항진을 유발하는 것이 주 기전으로 알려져 있다. 갑상샘 눈병증의 발생 기전은 명확히 밝혀지지는 않았으나, 갑상샘 기능 항진에 따르는 이차적인 변화라기 보다는 자가 면역에 의한 안와 조직의 질환으로 이해되고 있다. 심한 갑상샘 눈병증 환자에서 TSHR 항체의 수치가 높으며 이는 눈병즈의 임상 정도와 관련이 있는 것으로 보고되어, 면역 기전 중 체액 면역 기전이 관련됨을 뒷받침한다. 그리고, 환자의 조직 병리에서 외안근과 안와 조직에 염증 세포들이 침윤되어 있는 소견은 세포 면역 기전이 관련됨을 시사하는데, 갑상샘 항원에 대한 순환성 T림프구가 안와 조직에 침윤되면, 대식 세포나 다른 항원 전달 세포가 항체 단백의 항원 펩티드를 T림프구로 전달하여 활성화시켜 IL-1β, TNF-α 등의 cytokine을 분비하게 한다.

위험 인자

흡연

흡연은 가장 중요한 환경 인자로서 그 명확한 기전은 밝혀지지 않았지만, 활성 산소 발생, 안와 조직의 저산소증 유발, 사이토카인 생성 증가, 지방 생성에 대한 자극 등의 관련 가능성이 제시되었다. 또한, 여러 연구 결과, TAO가 동반된 그레이브스씨 병 환자들 중 흡연자가 많으며, 흡연자에서 더 심한 양상을 보이고, 비흡연자에 비해 치료에 대한 반응이 적고, 방사성 요오드 치료 후 갑상샘 눈병증이 발생되거나 악화되는 경우가 흡연자에 서 더 빈번한 것으로 보고되었다. 또한 금연이 안구 돌출이나 복시의 발생 위험을 낮추었다는 보고도 있다.

갑상샘 기능 이상

갑상샘의 기능 항진 및 저하 모두 TAO 발생에 위험인자가 될 수 있다. 환자의 대부분은 진단 시에 갑상샘 기능 항진증 (80~90%) 상태이지만, 정상 기능 (6~18%), 기능 저하증 (4~10%) 인 경우도 있다. 갑상샘 기능 항진증의 발생으로부터 1년 내에 눈병증이 오는 경우가 제일 많으나 (60~70%), 갑상샘 기능 항진증과 TAO가 동시에 나타날 수도 있으며 (20~22%), TAO가 먼저 오고 난 후 갑상샘 기능 항진증이 1년 내에 오는 경우도 있다 (8.3~20%). 그러므로 TAO 진단 당시에 갑상샘의 기능이 정상이라 할지라도 정기적인 검사가 필요하다. 갑상샘 기능 이상과 TAO의 중증도는 서로 비례하지 않고 독립적이지만, 갑작스러운 갑상샘 기능의 변화 (항진 혹은 저하) 나 갑상샘 자극 호르몬 수용체 (TSHR) 에 대한 자가 항체의 수치가 높은 경우는 TAO를 악화시킬 수 있으므로 갑상샘 기능을 정상으로 회복시키는 것이 필요하다.

방사성 요오드 치료

갑상샘에 대한 방사성 요오드 치료는 TAO의 발생 및 악화에의 위험 인자로 알려져 있는데, 이는 갑상샘 조직 파괴로 인하여 면역 체계 내로 유리된 항원에 의한 자가 면역 반응의 증가에 기인하는 것으로 생각된다.

분류

NOSPECS

1969년 Werner 등에 의해 발표되었으며, 증상, 징후, 연조직 침범, 안구 돌출, 외안근 침범, 각막 침범, 시신경 침범의 총 7개 항목으로 구성하여, 증상이나 징후가 없는 class 0 에서, 시신경병증에 의한 시력 소실이 발생한 class 7까지 분류하였다 (표 29-2). 이후 각 항목 별로 점수를 세분한 기준을 제시하여 병의 중증도를 판단하여 분류하는 데는 도움이 될 수 있으나，병의 활동기를 판단하는 기준으로는 부족한 점이 있다.

임상 활동도 점수 (CAS)

1989년 Mounts 등은 눈 주위나 뒤에 압박감 혹은 통증，눈 움직임 시 통증, 눈꺼풀 발적, 결막 충혈, 결막 부종, 눈물 언덕 부종，눈꺼풀 부종，최근 1~3개월간 안구 돌출 악화, 최근 1~3개월 간 시력 감소, 최근 1~3개월간 눈운동 장애 악화 등의 10가지 항목의 증상이나 징후를 조사하여 해당하는 각 항목 당 1점씩 0~10까지의 점수 (inflammatory index) 로 사용하고 점수가 4점 이상이면 활동성 (active) 의 염증이 있다고 하였다. 1992년 Gorman 등은 초진 시 첫 7개 항목을 평가하여 3점 이상을 활동기로 판단하며，경과 관찰 시에는 마지막 3개 항목을 포함하여 총 10개 항목을 평가하도록 하였다.

VISA

2006년 Dolman과 Rootman에 의하여 발표되었으며, 환자의 주관적 증상과 객관적 소견을 각각

• 시력 (Vision)
• 염증 (Inflanmation)
• 사시(Strabismus/Motility)
• 외관(Appearance/Exposure)

의 네 가지로 구분하여 정리할 수 있도록 하였으며, 치료에 있어서의 중요도 또한 이 순서와 일치한다.

시력

압박 시신경병증에서는 중심 시력이나 색각의 저하가 주 증상이 되며, 동공 반응 검사, CT 등의 영상 진단에서 안와첨의 밀집 현상 여부, 시유발 전위 등을 통하여 진단한다.

염증

병의 활동기 여부를 판단하는 데 중요한 지표가 되며, 이전의 임상 활동도 점수 항목 중 결막 부종의 일부로 생각되는 눈물 언덕 부종을 제외하고 통증 항목을 하나로 통일하여 총 5개 항목，즉 통증, 결막 부종, 눈꺼풀 부종, 결막 충혈, 눈꺼풀 충혈로 나타내었다.

각 항목의 증상이 없는 경우를 0점으로 하고, 통증은 눈동자를 움직이지 않아도 통증이 있는 경우를 2점으로 하였고, 결막 부종은 결막이 회색선 (gray line) 을 넘어서는 경우를 2점으로 하였으며, 눈꺼풀 부종은 부종으로 인하여 피부의 말림 (rolling) 이 유발되는 경우를 2점으로 하였다. 눈꺼풀 충혈과 결막 충혈이 있는 경우는 각각 1점으로 하고, 두눈 비대칭인 경우는 심한 쪽의 점수를 그 환자의 점수로 하여，최대 8점 중 5점 이상이거나 주관적 혹은 객관적인 지표가 나빠지는 경우를 활동기로 판단하여 스테로이드，방사선 치료 등을 시행할 것을 권유하였다.

사시

눈운동 장애와 복시에 대한 평가 항목으로 구성되며, 염증 항목의 평가를 통한 활동기와 비활동기 여부의 판단으로 치료 방침을 결정한다.

외관

눈꺼풀 뒤당김, 안구 돌출 등의 외관적 항목과 각막 노출과 연관된 항목으로 구성된다.

EUGOGO

2008년 EUGOGO ((European Group on Graves' Orbitopathy) 에 의해 제안되었으며,

• 경도
• 중등도 이상
• 시력을 위협하는 매우 심한 경우 (압박 시신경병증, 심한 각막 이상)

의 세 군으로 환자의 중증도를 분류하였다.

Nunery

1991년 Nunery 등은 제한성 근병증과 중심 20도 이내에서의 복시 유무에 따라 분류하였다. Nunery 등은 7년간 추적 관찰한 결과 처음 제 1형이던 것이 나중에 제 2형으로 진행하는 경우는 없었다고 하였다. 제 1형과 2형이 한 환자에서 어느 정도 섞여 있을 수도 있지만 두 가지를 구분하는 이유는 안와 감압술 전후에 시신경병증과 복시의 예후 평가와 스테로이드나 방사선 치료의 반응 정도를 예측하기 위함이다. 그러나, 이 분류 방법으로 병의 활동기를 판정하기에는 제한이 있다.

1형 (비침윤성)

근염과 제한성 근병증이 나타나지 않고 외안근의 움직임이 좋거나 정상인 경우이다. 일부 환자에서 가장자리를 볼 때 외에는 임상적으로 명백한 복시가 없다. 대부분 대칭적으로 안구 돌출이 나타나고 두눈의 차이가 심한 경우는 드물다. 눈꺼풀 뒤당김은 두 눈에 비대칭적으로 나타날 수 있으며, 압박 시신경병증은 안구 돌출이 심한 경우라도 일어나지 않는다. 임상 증상은 눈꺼풀 뒤당김과 안구 돌출에 의해 이차적으로 오는 노출 각막염과 상윤부 각결막염이다. 발생하는 나이는 10세부터 68세로 평균 36세이며, 남녀비는 1:8.6으로 주로 젊은 여자에 잘 나타난다.

2형 (침윤성)

제한 근병증으로 안구 운동 장애가 발생하여 정면 20˚ 이내에서 복시가 나타나는 경우이다. 안구 돌출이 두 눈 간 비대칭적으로 나타나는 것이 특징적이고 좀더 심하게 안구돌출이 나타난다. CT에서 외안근이 커지고，비대칭적이며，주로 하직근과 내직근이 침범된다. 눈증상으로는 노출 각막염, 상윤부 각결막염, 복시, 압박 시신경병증，안와 염증 등이 나타나며 1형보다 심한 양상을 보인다.

남녀 간의 발생 빈도는 1:1.3 으로 비슷하다. 발생하는 나이는 24세부터 74세，평균 47세로 1형보다 좀 더 나이가 많다. 흡연은 특히 제 2형과 연관이 있어서，흡연율은 1형，2형，정상인에서 각각 63%, 83%, 26%로 보고되고 있다. 흡연은 helper (CD4+) / suppressor (CD8+) T세포간의 비율을 변화시켜서 자가 면역 반응을 증폭시키므로 특히 제 2형의 발생에 중요한 역할을 하리라 생각된다.

임상 양상

눈꺼풀 부종, 뒤당김

TAO의 활동기에 눈꺼풀 부종의 정도가 다양하게 나타나는데，밤새 누워 있은 후 아침에 더 심하게 나타난다. 종종 비대칭적이며，성인에 서 지속되는 눈꺼풀 부종이 있다면 가장 먼저 TAO를 의심해야 한다.

눈꺼풀 뒤당김, 특히 윗눈꺼풀 뒤당김이 TAO 환자의 약 80%에서 나타나는 가장 흔한 소견이다. 또한 아랫눈꺼풀 뒤당김 이나 눈꺼풀 속말림도 발생할 수 있으며, 이러한 눈꺼풀의 위치 이상은 미용적 문제 뿐 아니라 노출과 연관된 안구 표면의 이상을 초래할 수 있다. 윗눈꺼풀의 정상 위치는 위쪽 윤부보다 1~2 mm 아래에 위치하여 이보다 눈꺼풀 테두리가 높아진 경우 윗눈꺼풀 뒤 당김을 진단할 수 있는데, 나이 든 환자의 경우 눈꺼풀 피부 처짐과 노인성 변화 때문에 눈꺼풀 뒤당김이 가려서 보이지 않을 수 있으므로 주의하여야 한다. 아랫눈꺼풀의 정상 위치는 아래쪽 윤부에 위치하므로 아래쪽 공막이 보이는 경우, 아랫눈꺼풀 뒤당김을 진단할 수 있다.

윗눈꺼풀 뒤당김의 주 발생 기전은 윗눈꺼풀 올림근의 수축과 섬유화이며, 또한 눈꺼풀 올림근이 눈둘레근이나 안와 사이막에 유착되어 발생하나, 교감신경 항진에 의한 뭘러근의 과다 수축이나, 하직근의 섬유화로 인해 생긴 제한성 하사시에 대한 눈꺼풀 올림근-상직근 복합체의 과다 수축과도 연관되는 것으로 알려져 있다. 또한 안구 돌출로 인하여 눈꺼풀 뒤당김이 악화될 수 있다.

정상적으로 윗눈꺼풀의 최고 정점은 동공 중심의 내측이나, 갑상샘 눈병증에 의한 윗눈꺼풀 뒤당김이 발생하면, 최고 정점이 소실되어 가쪽으로 갈수록 눈꺼풀의 높이가 계속 높아지는 귀쪽 눈꺼풀 올라감 (temporal flare) 모양이 특징적으로 관찰되며, 아래쪽을 주시할 때 눈꺼풀 내림 지연 (lid lag) 을 동반한다. 눈꺼풀 뒤당김이 한눈을 침범하거나 두눈에 비 대칭적으로 오는 경우에 눈꺼풀 뒤당김이 덜한 눈이 눈꺼풀 처짐으로 오인될 수 있으므로 주의하여야 한다.

TAO의 다른 증상이 동반되지 않은 눈꺼풀 뒤당김의 경우는 중뇌 질환, 뇌수종, Parinaud 증후군 등을 의심하여 감별하여야 한다. 장기간의 안구 돌출이 눈꺼풀 올림근을 신전시켜 오히려 눈꺼풀 처짐을 발생시킬 수도 있으나, 일정하지 않은 눈꺼풀 처짐이나 제한성이 아닌 눈운동 장애가 관찰되는 경우에는 중증 근무력증의 동반을 의심해야 한다.

안구 돌출

안와 연조직의 부종과 지방 조직의 비대로 축성 (axial) 안구 돌출이 발생하고 대개는 양측성이다. 정상 동양 성인의 경우 약 16~18 mm, 흑인과 백인 성인의 경우 각각 23 mm, 21 mm의 Hertel 안구 돌출계 값을 보이므로 이 값을 초과하면 안구 돌출을 의심할 수 있다. 그러나, 한눈을 침범히거나 두눈에 비대칭적으로 오는 경우도 있어, 두 눈의 차이가 2 mm 이상 되는 경우 비정상으로 간주할 수 있다.

안구 돌출 정도는 개인별 차이가 있으므로 절대적 수치보다는 상대적 변화를 유의하여 관찰하여야 하며, 환자의 이전 사진과 비교해 보는 것도 도움이 된다. 눈꺼풀의 위치 이상을 동반하지 않더 라도 안구 돌출이 심하면 토끼눈과 각막 노출로 미용적 문제뿐 아니라 각막 미란을 일으킬 수 있으며, 심하면 각막 궤양과 천공까지 일으킬 수 있으므로 각막 보호에 유의하여야 한다.

눈운동 장애, 복시 (제한 근병증)

TAO 급성기의 외안근 부종이나 만성기의 섬유화로 인하여 제한 근병증에 의한 눈운동 장애 및 복시가 발생된다. 갑자기 발생하는 경우도 있으나 일반적으로는 서서히 발병하여 간헐적으로 증상을 나타내며, 이러한 경우 복시 지속 시간의 증가가 병의 진행을 시사할 수 있다.

하직근, 내직근, 상직근, 외직근의 순서로 호발하나 사근에도 침범될 수 있으며, 침범 근육의 반대 방향을 주시할 때 눈운동 장애 및 복시를 유발 한다. 침범된 근육의 안구 부착 부위에서 결막밑 혈관이 확장되어 있으며, 강제 견인 검사에서 침범된 외안근 반대 방향으로의 제한을 확인할 수 있다. 또한, 정면 주시할 때와 비교하여 상방 주시 때 안압이 4 mmHg 이상 증가하면 하직근의 제한을 의심할 수 있으며, 모든 안위에서 심각한 눈운동 제한이 있거나 안압이 정면보다 9 mmHg 이상 증가하면 압박 시신경병증이 발생할 위험이 높다고 알려져 있다.

영상 검사에서 외안근을 침범한 특발 안와염의 경우와는 달리 외안근의 건부착 부위를 제외한 근육배부 (belly) 의 중간과 뒤쪽 1/3의 비대를 관찰 할 수 있다. 침범 근육과 일치하지 않는 눈운동 장애나 강제 견인 검사에서 음성 인 경우에는 중증 근무력증의 동반을 의심하여야 한다.

압박 시신경병증

TAO와 연관된 시신경병증에 의한 시력 장애는 TAO 환자의 약 5-8% 정도에서만 발생하는 것으로 알려져 있으나, 그 심각성을 고려할 때 신속한 진단과 치료가 필수적이라 할 수 있다. 고연령이나 남자에서 더 호발하는 것으로 알려져 있으며, 흡연자와 당뇨가 있는 경우에 발생 위험이 증가하는 것으로 알려져 있다.

발생 기전은 주로 안와첨 진총건륜 (annulus of Zinn) 부위에서 외안근 비대와 연조직 부종에 의한 부피 증가로 시신경이 눌려 발생하는 것으로 생각되고 있다. 그러나，드물게 안와첨 부위에서 외안근과 연조직의 부피 증가가 현저하지 않은 경우에도 시신경병증이 발생할 수 있으며, 이러한 경우는 안구 돌출로 인한 시신경의 당김이 원인으로 생각되고 있다.

증상으로는 시력이나 색감의 저하가 대표적이며, 색감 저하가 시신경병증을 시사하는 가장 민감한 지표로 알려져 있어 이에 대한 문진 및 검사를 시행하여야 한다. 그러나 환자가 느끼지 못하거나 시력 및 색감 저하를 동반하지 않을 수도 있으므로，외안근 비대나 연조직 부종이 진행하는 증상 및 소견，즉 안구뒤쪽의 압박감이나 통증의 증가，눈운동 장애나 복시의 악화，상방 주시 때의 현저한 안압 증가(9 mmHg) 등이 있다면 반드시 의심하여야 한다.

진단은 위의 증상에 대한 검사와 더불어 영상 검사를 통하여 안와첨에서의 시신경 압박 여부 및 안와위 정맥의 확장, 시신경집(sheath)의 확장, 눈물샘의 전방 이동 등을 확인함으로써 이루어진다. 모든 예에서 시신경 부종이나 창백이 관찰되는 것은 아니나, 관찰되는 경우는 시신경병증을 강력히 시사하게 된다. 시야검사 소견은 생리적 암점의 크기 증가, 신경 섬유다발 결손, 중심 부근 암점, 주시점 맹점 암점 (cecocentral scotoma), 전반적 감도 저하 등이 있다. 한눈이 침범되거나 두눈이 비대칭적으로 침범되는 경우에는 상대 구심 동공운동 장애 (RAPD) 가 관찰될 수 있으며，시유발 전위 검사 상 잠복기의 증가나 진폭의 감소가 관찰될 수 있다. 빛간섭 단층 촬영 (OCT) 상 망막 신경섬유층과 황반 신경절세포 복합체의 두께 감소 정도로부터 치료 후 시력 회복 정도를 예상할 수 있다.

조직 병리

림프구, 형질 세포, 대식 세포, 비만 세포 등의 염증 세포가 외안근과 안와 조직에 침윤되어 있는 것과, 친수성의 glycosaminoglycan인 hyaluronic acid가 안와 지방 조직 내와 외안근 섬유 사이에 축적되어 있는 것이다. 친수성의 hyaluronic acid는 물을 끌어들여 외안근과 안와 조직의 부종을 유발하게 되고, 지방 조직 자체의 비대가 관찰되며, 병의 후기에는 아교질이 침착된 외안근의 섬유화가 관찰된다.

자연 경과

1945년 Rundle에 의해 기술되어 Rundle's curve로 널리 알려진 대로, TAO의 임상 경과는 초기의 염증기 (활동기) 를 거친 후 염증 감소 및 소실에 따라 안정기 (비활동기) 로 들어가 질환의 악화는 멈추게 되나，진행 경과 중 염증에 기인한 안와 조직의 섬유화 등의 비가역적 변화는 잔존하게 된다. 일반적으로 약 18~24개월에 걸쳐 이러한 임상경과를 경험하는 것으로 생각되고 있으나, 드물게는 비활동기에 들어간 이후에 다시 활동기가 시작되는 경우도 있다.

치료

갑상샘 눈병증/치료 참고

참고