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나이관련 황반변성/건성/치료: 두 판 사이의 차이

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|+표. AREDS2 제형 영양제의 종류
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|제조사||대우||바슈롬||태준||태준||국제
|제조사||대우||바슈롬||태준||태준||국제||알피 바이오
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|루테인 (mg)||20||10||16
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|제아잔틴 (mg)||×||×||4
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|비타민E (IU)||400||29.8||400.81||298||400
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|구리 (mg)||2||×||2||2||2||×
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|권장 섭취량||2C 1/일||2C 1/일||2C 2/일
|빌베리 추출물 (mg)||160||×||×||×||×||×
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|(mg)||750||750||750||650||820||500
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|권장 섭취량||2C 1/일||2C 1/일||2C 2/일||2C 2/일||2C 2/일||1C 1/일
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Factor D 는 보체 대체 경로(complement alternative pathway) 의 활성화에서 속도 제한 효소로, 전염증 효과기 (proinflammatory effectors) 의 증폭을 초래하는 양성 피드백 경로에서 중요한 역할을 한다<ref>Emlen W et al. Therapeutic complement inhibition : new developments. ''Semin Thromb Hemost''. 2010 Sep;36(6):660-8. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20865643/ 연결]</ref>. lampalizumab (Genentech/Roche, South San Francisco, CA, USA) 은 Factor D 에 대한 단클론 항체 (Fab) 이다. 143명을 대상으로 한 임상연구 (NCT01229215) 에서 시험군은 lampalizumab 을 매달 혹은 격달로 주사하였고, 대조군도 위약을 매달 혹은 격달로 주사하였다. 18개월 후 매달 lampalizumab 주사군에서 대조군과 비교하여 GA 병변의 확장 속도가 20.4% 감소했으며, 격달 주사 군은 대조군과 유의한 차이가 없었다.
Factor D 는 보체 대체 경로(complement alternative pathway) 의 활성화에서 속도 제한 효소로, 전염증 효과기 (proinflammatory effectors) 의 증폭을 초래하는 양성 피드백 경로에서 중요한 역할을 한다<ref>Emlen W et al. Therapeutic complement inhibition : new developments. ''Semin Thromb Hemost''. 2010 Sep;36(6):660-8. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20865643/ 연결]</ref>. lampalizumab (Genentech/Roche, South San Francisco, CA, USA) 은 Factor D 에 대한 단클론 항체 (Fab) 이다. 143명을 대상으로 한 임상연구 (NCT01229215) 에서 시험군은 lampalizumab 을 매달 혹은 격달로 주사하였고, 대조군도 위약을 매달 혹은 격달로 주사하였다. 18개월 후 매달 lampalizumab 주사군에서 대조군과 비교하여 GA 병변의 확장 속도가 20.4% 감소했으며, 격달 주사 군은 대조군과 유의한 차이가 없었다.
=== Eculizumab ===
=== Eculizumab ===
C5의 억제는 보체 활성 단계의 마지막 단계를 차단하고, C3a 아나필라톡신 생산, C3b 옵소닌화, 면역 복합체 제거와 같은 근위 보체 기능은 유지된다. C5 억제제인 eculizumab 은 6개월 동안 30명의 환자에서 GA 진행의 차이를 입증하지 못했다<ref>Yehoshua Z et al. Systemic complement inhibition with eculizumab for GA in AMD : the COMPLETE study. ''Ophthalmology''. 2014 Mar;121(3):693-701. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24289920/ 연결]</ref>. 그러나 이 분야에 대한 연구는 아직 진행 중으로, 단클론 항체인 LFG316 은 높은 친화력으로 C5에 결합하여 C5a와 C5b로의 절단을 방지하고,81,82 진행된 AMD 환자를 대상으로 한 임상시험이 진행 중에 있다 (NCT01527500).
C5의 억제는 보체 활성 단계의 마지막 단계를 차단하고, C3a 아나필라톡신 생산, C3b 옵소닌화, 면역 복합체 제거와 같은 근위 보체 기능은 유지된다. C5 억제제인 eculizumab 은 6개월 동안 30명의 환자에서 GA 진행의 차이를 입증하지 못했다<ref>Yehoshua Z et al. Systemic complement inhibition with eculizumab for GA in AMD : the COMPLETE study. ''Ophthalmology''. 2014 Mar;121(3):693-701. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24289920/ 연결]</ref>. 그러나 이 분야에 대한 연구는 아직 진행 중으로, 단클론 항체인 LFG316 은 높은 친화력으로 C5에 결합하여 C5a와 C5b로의 절단을 방지하고<ref>Carrion A et al. Characterization of the Stoichiometry of Human Complement C5 Binding to LFG316. ''IOVS'' 2014;55:3432 [https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2268858 연결]</ref><ref>Roguska M et al. Generation and Characterization of LFG316, A Fully-Human Anti-C5 Antibody for the Treatment of AMD. ''IOVS'' 2014;55:3433 [https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2268859 연결]</ref>, 진행된 AMD 환자를 대상으로 한 임상시험이 진행 중에 있다 (NCT01527500).
 
=== POT-4 ===
=== POT-4 ===
고리형 펩티드 유도체인 POT-4 는 C3 억제제로，AMD 환자에서 임상시험이 진행된 최초의 보체계 관련 물질이다. 현재는 반감기가 연장된 APL-2 라는 이름으로 wAMD의 1상 임상시험 (NCT02461771) 과 GA에 대한 2상 임상 시험 (NCT02503332) 이 진행중이다<ref>Kaushal S et al. Complement C3 inhibi­tor POT-4 : cllnicaf safety of intravitreal administration. ''IOVS'' 2009;50:5010.</ref>.
고리형 펩티드 유도체인 POT-4 는 C3 억제제로，AMD 환자에서 임상시험이 진행된 최초의 보체계 관련 물질이다. 현재는 반감기가 연장된 APL-2 라는 이름으로 wAMD의 1상 임상시험 (NCT02461771) 과 GA에 대한 2상 임상 시험 (NCT02503332) 이 진행중이다<ref>Kaushal S et al. Complement C3 inhibi­tor POT-4 : cllnicaf safety of intravitreal administration. ''IOVS'' 2009;50:5010.</ref>.
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=== amyloid ===
=== amyloid ===
Amyloid는 AMD에서 보체계의 활성화제로 생각된다 85-87 GSK933776는 amyloid-β에 대한 단클론 항체로, 전임상 연구에 따르면 항체가 브루크막 내 축적된 amyloid-β 및 C3a 침착을 감소시키는데, 이에 대한 2상 임상 연구가 진행 중이다<ref> Wang F et al. Patient-reported visual function in patients with GA secondary to AMD : baseline characteristics of the BAM114341 cohort. ''IOVS'' 2015:56:2811.</ref>.
Amyloid는 AMD에서 보체계의 활성화제로 생각된다<ref>Ratnayaka JA et al. Dementia of the eye : the role of amyloid β in retinal degeneration. ''Eye (Lond)''. 2015 Aug;29(8):1013-26. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26088679/ 연결]</ref><ref>Bradt BM et al. Complement-dependent proinflammatory properties of the Alzheimer's disease β-peptide. ''J Exp Med''. 1998 Aug 3;188(3):431-8. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9687521/ 연결]</ref><ref>Johnson LV et al. The Alzheimer's A β-peptide is deposited at sites of complement activation in pathologic deposits a/w aging and AMD. ''Proc Natl Acad Sci U S A''. 2002 Sep 3;99(18):11830-5. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12189211/ 연결]</ref>. GSK933776는 amyloid-β에 대한 단클론 항체로, 전임상 연구에 따르면 항체가 브루크막 내 축적된 amyloid-β 및 C3a 침착을 감소시키는데, 이에 대한 2상 임상 연구가 진행 중이다<ref> Wang F et al. Patient-reported visual function in patients with GA secondary to AMD : baseline characteristics of the BAM114341 cohort. ''IOVS'' 2015:56:2811.</ref>.
 
=== 맥락막 혈류 증가 ===
=== 맥락막 혈류 증가 ===
맥락막 혈류는 정상적으로 노화되는 눈에서 감소하고 맥락막 저관류는 AMD의 날생과 관련이 있다.89-91 그러므로 맥락막 혈류의 증가는 신생혈관성 혹은 위축성 AMD로 진행할 위험을 감소시킬 수 있다. MacuCLEAR 는 국소적으로 투여할 수 있는 MC-1101 이라는 맥락막 혈관 확장제를 개발했다. 이것은 산화 질소를 생산함으로써 작동하며, 이론적으로 심각한 전신 부작용은 없다. 이에 대한 2, 3상 임상 연구가 진행 중이다 (NCT01601483).
맥락막 혈류는 정상적으로 노화되는 눈에서 감소하고 맥락막 저관류는 AMD의 발생과 관련이 있다<ref>Friedman E. The pathogenesis of AMD. ''AJO''. 2008 Sep;146(3):348-9. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18724980/ 연결]</ref><ref>Xu W et al. Association of RFs for CNV in AMD w decreased foveolar choroidal circulation. ''AJO''. 2010 Jul;150(1):40-47.e2. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20493466/ 연결]</ref><ref>Grunwald JE et al. Foveolar choroidal blood flow in AMD. ''IOVS''. 1998 Feb;39(2):385-90. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9477998/ 연결]</ref>. 그러므로 맥락막 혈류의 증가는 신생혈관성 혹은 위축성 AMD로 진행할 위험을 감소시킬 수 있다. MacuCLEAR 는 국소적으로 투여할 수 있는 MC-1101 이라는 맥락막 혈관 확장제를 개발했다. 이것은 산화 질소를 생산함으로써 작동하며, 이론적으로 심각한 전신 부작용은 없다. 이에 대한 2, 3상 임상 연구가 진행 중이다 (NCT01601483).
 
=== 신경 보호 ===
=== 신경 보호 ===
신경보호 (neuroprotection) 는 [[망막 색소변성|RP]] 를 비롯한 많은 퇴행성 망막 질환에서 관심을 가지는 치료 영역으로 퇴화 조직을 세포 사멸을 지연시킬 수 있는 물질에 노출시키는 방법이다. 질병의 원인은 각각 다르지만, 세포 사멸은 유전성 망막 질환과 황반변성 모두에서 역할을 하는 것으로 보인다.
신경보호 (neuroprotection) 는 [[망막 색소변성|RP]] 를 비롯한 많은 퇴행성 망막 질환에서 관심을 가지는 치료 영역으로 퇴화 조직을 세포 사멸을 지연시킬 수 있는 물질에 노출시키는 방법이다. 질병의 원인은 각각 다르지만, 세포 사멸은 유전성 망막 질환과 황반변성 모두에서 역할을 하는 것으로 보인다<ref>Dunaief JL et al. The role of apoptosis in AMD. ''Arch Ophthalmol''. 2002 Nov;120(11):1435-42. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12427055/ 연결]</ref>.
 
섬모 신경영양 인자 (CNTF) 는 IL-6 사이토카인 계열에 속하며, 유전성 망막 질환의 여러 동물 모델에서 광수용체 손실을 느리게 한다<ref>LaVail MM et al. Protection of mouse photoreceptors by survival factors in retinal degenerations. ''IOVS''. 1998 Mar;39(3):592-602. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9501871/ 연결]</ref><ref>Faktorovich EG et al. Photoreceptor degeneration in inherited retinal dystrophy delayed by basic FGF. ''Nature''. 1990 Sep 6;347(6288):83-6. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2168521/ 연결]</ref><ref>Cayouette M et al. Intraocular gene transfer of CNTF prevents death and increases responsiveness of rod photoreceptors in the retinal degeneration slow mouse. ''J Neurosci''. 1998 Nov 15;18(22):9282-93. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9801367/ 연결]</ref>. CNTF에 대한 2상 임상시험에서 27명은 고용량 이식제를 투여받았고, 12명은 저용량 이식제, 12명은 위약을 투여받은 후 12개월간 추적하였다. 그 결과 고용량 이식제를 투여받은 환지군의 96.3%가 15자 미만의 시력 저하를 보여 대조군에 비해 안정적인 시력을 유지하였다. 용량에 관계없이 중재를 받은 환자의 망막 부피가 유의하게 증가하였다. 어떤 군에서도 GA에 대한 변화는 발견되지 않았다. 이 연구는 OCT에서 황반 부피 증가라는 CNTF의 생물학적 효과와 CWTF 이식제에 대한 개념을 제시하였다다<ref>Zhang K et al. Ciliary neurotrophic factor delivered by encapsulated cell intraocular implants for treatment of GA in AMD. ''Proc Natl Acad Sci U S A''. 2011 Apr 12;108(15):6241-5. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21444807/ 연결]</ref>.


섬모 신경영양 인자 (CNTF) 는 IL-6 사이토카인 계열에 속하며, 유전성 망막 질환의 여러 동물 모델에서 광수용체 손실을 느리게 한다.93-95 CNTF에 대한 2상 임상시험에서 27명은 고용량 이식제를 투여받았고, 12명은 저용량 이식제, 12명은 위약을 투여받은 후 12개월간 추적하였다. 그 결과 고용량 이식제를 투여받은 환지군의 96.3%가 15자 미만의 시력 저하를 보여 대조군에 비해 안정적인 시력을 유지하였다. 용량에 관계없이 중재를 받은 환자의 망막 부피가 유의하게 증가하였다. 어떤 군에서도 GA에 대한 변화는 발견되지 않았다. 이 연구는 OCT에서 황반 부피 증가라는 CNTF의 생물학적 효과와 CWTF 이식제에 대한 개념을 제시하였다다<ref>Zhang K et al. Ciliary neurotrophic factor delivered by encapsulated cell intraocular implants for treatment of GA in AMD. ''Proc Natl Acad Sci U S A''. 2011 Apr 12;108(15):6241-5. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21444807/ 연결]</ref>.
[[브리모니딘]]은 신경 보호제로서 추가적인 이점을 제공하는 것으로 오랫동안 알려져 왔다. 여러 동물 모델이 망막 신경절세포와 두극세포, 광수용체를 포함한 여러 세포들에서 이러한 효과를 보여주었다<ref>Ortín-Martínez A et al. A novel in vivo model of focal light emitting diode-induced cone-photoreceptor phototoxicity : neuroprotection afforded by brimonidine, BDNF, PEDF or bFGF. ''PLoS One''. 2014 Dec 2;9(12):e113798. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25464513/ 연결]</ref><ref>Lee D et al. Brimonidine blocks glutamate excitotoxicity-induced oxidative stress and preserves mitochondrial transcription factor a in ischemic retinal injury. ''PLoS One''. 2012;7(10):e47098. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23056591/ 연결]</ref><ref>Yiğit U et al. An IHC analysis of the neuroprotective effects of memantine, hyperbaric oxygen therapy, and brimonidine after acute ischemia reperfusion injury. ''Mol Vis''. 2011 Apr 26;17:1024-33. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21541269/ 연결]</ref>. 신경 보호의 기전은 밝혀지지 않았지만, 뇌유래 신경영양 인자 (brain-derived neurotrophic factor) 와 세포 사멸 경로를 억제하는 사이토카인을 활성화시킴으로써 나타나는 것으로 생각된다<ref>Guo X et al. Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in a murine model of ON. ''Neurosci Lett''. 2015 Apr 10;592:27-31. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25736951/연결]</ref><ref>Pfeiffer N et al. Neuroprotection of medical IOP-lowering therapy. ''Cell Tissue Res''. 2013 Aug;353(2):245-51. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23836043/ 연결]</ref>. 유리체내에서 [[브리모니딘]]을 서서히 방출하는 이식제가 개발되어 양안 GA 환자를 대상으로 하는 임상 연구가 진행 중이다 (NCT00658619)<ref>Deokule SP et al. Evaluation of extended release brimonidine intravitreal device in normotensive rabbit eyes. ''Acta Ophthalmol''. 2012 Aug;90(5):e344-8. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22676067/ 연결]</ref>.


[[브리모니딘]]은 신경 보호제로서 추가적인 이점을 제공하는 것으로 오랫동안 알려져 왔다. 여러 동물 모델이 망막 신경절세포와 두극세포, 광수용체를 포함한 여라 세포들에서 이러한 효과를 보여주었다.96-98 신경 보호의 기전은 밝혀지지 않았지만, 뇌유래 신경영양 인자 (brain-derived neurotrophic factor) 와 세포 사멸 경로를 억제하는 사이토카인을 활성화시킴으로써 나타나는 것으로 생각된다<ref>Guo X et al. Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in a murine model of ON. ''Neurosci Lett''. 2015 Apr 10;592:27-31. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25736951/연결]</ref><ref>Pfeiffer N et al. Neuroprotection of medical IOP-lowering therapy. ''Cell Tissue Res''. 2013 Aug;353(2):245-51. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23836043/ 연결]</ref>. 유리체내에서 [[브리모니딘]]을 서서히 방출하는 이식제가 개발되어 양안 GA 환자를 대상으로 하는 임상 연구가 진행 중이다 (NCT00658619)<ref>Deokule SP et al. Evaluation of extended release brimonidine intravitreal device in normotensive rabbit eyes. ''Acta Ophthalmol''. 2012 Aug;90(5):e344-8. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22676067/ 연결]</ref>.
=== doxycycline (MMP 억제제) ===
=== doxycycline (MMP 억제제) ===
MMP-2, MMP-9 와 같은 MMP는 AMD의 혈관 신생 과정에 관여하는 것으로 생각되며, CNV 환자에서 제거된 신생혈관막으로부터 발현되는 것으로 알려져 있다<ref>Anand-Apte B et al. Inhibition of angiogenesis by tissue inhibitor of MMP-3. ''IOVS''. 1997 Apr;38(5):817-23. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9112976/ 연결]</ref>. doxycycline 은 tetracyclines 계열 항생제 중에 가장 강력한 MMP 억제제로 알려져 있으며<ref>Samtani S et al. Doxycycline-mediated inhibition of CNV. ''IOVS''. 2009 Nov;50(11):5098-106. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19516001/ 연결]</ref>, CNV 동물 모델에서 레이저 유도 병변의 크기를 감소시켰다.
MMP-2, MMP-9 와 같은 MMP는 AMD의 혈관 신생 과정에 관여하는 것으로 생각되며, CNV 환자에서 제거된 신생혈관막으로부터 발현되는 것으로 알려져 있다<ref>Anand-Apte B et al. Inhibition of angiogenesis by tissue inhibitor of MMP-3. ''IOVS''. 1997 Apr;38(5):817-23. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9112976/ 연결]</ref>. doxycycline 은 tetracyclines 계열 항생제 중에 가장 강력한 MMP 억제제로 알려져 있으며<ref>Samtani S et al. Doxycycline-mediated inhibition of CNV. ''IOVS''. 2009 Nov;50(11):5098-106. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19516001/ 연결]</ref>, CNV 동물 모델에서 레이저 유도 병변의 크기를 감소시켰다.
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2024년 10월 27일 (일) 15:12 기준 최신판

환자가 양쪽 눈에 황반 변성이 없거나, 단지 초기 AMD가 있는 경우는 통상적으로 치료가 필요하지는 않다. 이러한 경우는 매년 안저 검사를 시행하여 중기 AMD로 진행하는지 여부를 확인하는 것이 좋다. AREDS 연구 결과에 따르면, 초기 AMD를 가진 환자들의 약 1/3이 5년 안에 중기 AMD로 진행하는 것으로 알려져 있다.[1] 환자가 중기 AMD가 어느 한쪽 눈에 있다면, AREDS 유형 식이를 권유하는 것이 좋다. 그리고 환자가 한쪽 눈에 진행된 AMD (중심와를 침범한 지도모양 위축 (이하 GA) 혹은 wAMD) 가 있는 경우, 반대 눈의 상태와 는 상관없이 AREDS 유형 식이를 시작하여야 한다. 또한 양쪽 눈에 모두 진행된 AMD가 있을 경우, 한쪽 눈의 시력이 최소 0.2 이상인 경우에도 AREDS 유형 식이 보충을 추천하는 것이 도움이 된다.

항산화제와 비타민 (AREDS2 제형)

AREDS (2001), AREDS2 (2013) 참고

표. AREDS2 제형 영양제의 종류
아레즈F 오큐비전50+ 오큐아레즈2 rtg 오큐아레즈2 M 오큐테인3 아이룩스G
제조사 대우 바슈롬 태준 태준 국제 알피 바이오
루테인 (mg) 20 10 16 20 10 20
제아잔틴 (mg) × × 4 × × ×
오메가3 (mg) × 500 1000 × 1000 ×
비타민C (mg) 500 150 500 500 500
비타민E (IU) 400 29.8 400.81 298 400
비타민 B2 (mg) × × 1.2 1.2 × ×
비타민 B6 (mg) × × 1.5 1.5 × ×
아연 (mg) 25 9 12 25 12 8.5
구리 (mg) 2 × 2 2 2 ×
빌베리 추출물 (mg) 160 × × × × ×
β-카로틴 (mg) × × × × × 1.26
(mg) 750 750 750 650 820 500
권장 섭취량 2C 1/일 2C 1/일 2C 2/일 2C 2/일 2C 2/일 1C 1/일
포장 단위 (개) 60 (30일) 60 (15일) 120 (30일) 60 (60일)
※ 영양 성분은 1일 섭취량 기준

시각 주기 조절제

시각 주기 조절제 (visual cycle inhibitor) 는 RPE에서 A2E (N-retinylidene-N-retinylethanolamine) 와 같은 독성 형광 물질의 축적을 줄이는 역할을 한다.

Fenretinide

fenretinide (ReVision Therapeutics, Inc. San Diego, CA, USA)는 합성 비 타빈 A 유도체로, 용량 의존적으로 혈청 레티놀 결합 단백질 (retinol binding protein, RBP) 을 감소시켜 눈으로의 레티 놀 전달을 감소시킨다[2]. 경구 fenretinide의 임상시험에서 246명의 환자들은 위약 또는 100 mg, 300 mg의 fenretinide 를 24개월간 복용하였는데, 안저사진을 통한 GA 병변을 분석했을 때，300mg fenretinide 투여군에서 특히 혈청 RBP가 ≤ 2 mg/dL 일 때 병변의 성장이 느려지는 것을 보여주었다 (1.70±0.77 mm²/y vs. 2.03±1.24 mm²/y, p=0.1848). 또한, 위약군은 82명 중 15명에서 CNV가 생긴 반면, fenretinide군은 163명 중 15명에서 발생하였다 (p=0.06) (NCT00429936)[3].

Emixustat

emixustat (Acucela, Seattle, WA, USA)는 RPE65 를 차단함으로써 all-trans-retinyl ester 의 11-cis-retinol 로의 변환을 억제하여 시각 주기의 독성 대사산물을 감소시키는 경구 투여 화합물이다. 46명을 대상으로 한 임상시험에서 75 mg 까지 용량 의존적인 ERG b파의 억제를 보였다. 약물을 투여받은 환자의 50%에서 시각과 관련된 이상 반응이 나타났으며, 색각 이상 (32%) 과 야맹증 (18%)，시야 흐림 (11%) 등이 있었다 (NCT00942240)[4].

72명을 대상으로 한 임상시험에서 54명은 emixustat을 투여받고 18명은 위약을 3개월간 투여한 뒤 ERG 에서 막대세포의 민감도를 측정하였다. 연구 약물 투여 14일 후, emixustat군에서 용량 의존적 막대세포 억제가 있었으며, 2mg 그룹에서 가장 낮은 억제, 10mg 그룹에서 가장 많은 억제가 있었다. 원뿔세포에는 영향을 미치지 않았다 (NCT01Q02950)[5].

보체계 억제

Lapalizumab

Factor D 는 보체 대체 경로(complement alternative pathway) 의 활성화에서 속도 제한 효소로, 전염증 효과기 (proinflammatory effectors) 의 증폭을 초래하는 양성 피드백 경로에서 중요한 역할을 한다[6]. lampalizumab (Genentech/Roche, South San Francisco, CA, USA) 은 Factor D 에 대한 단클론 항체 (Fab) 이다. 143명을 대상으로 한 임상연구 (NCT01229215) 에서 시험군은 lampalizumab 을 매달 혹은 격달로 주사하였고, 대조군도 위약을 매달 혹은 격달로 주사하였다. 18개월 후 매달 lampalizumab 주사군에서 대조군과 비교하여 GA 병변의 확장 속도가 20.4% 감소했으며, 격달 주사 군은 대조군과 유의한 차이가 없었다.

Eculizumab

C5의 억제는 보체 활성 단계의 마지막 단계를 차단하고, C3a 아나필라톡신 생산, C3b 옵소닌화, 면역 복합체 제거와 같은 근위 보체 기능은 유지된다. C5 억제제인 eculizumab 은 6개월 동안 30명의 환자에서 GA 진행의 차이를 입증하지 못했다[7]. 그러나 이 분야에 대한 연구는 아직 진행 중으로, 단클론 항체인 LFG316 은 높은 친화력으로 C5에 결합하여 C5a와 C5b로의 절단을 방지하고[8][9], 진행된 AMD 환자를 대상으로 한 임상시험이 진행 중에 있다 (NCT01527500).

POT-4

고리형 펩티드 유도체인 POT-4 는 C3 억제제로，AMD 환자에서 임상시험이 진행된 최초의 보체계 관련 물질이다. 현재는 반감기가 연장된 APL-2 라는 이름으로 wAMD의 1상 임상시험 (NCT02461771) 과 GA에 대한 2상 임상 시험 (NCT02503332) 이 진행중이다[10].

기타 약물

sirolimus

Sirolimus (rapamycin; Santen Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japan / MacuSight, Union City, CA, USA) 는 새로운 항진균제를 찾는 과정에서 Streptomyces hygroscopicus 종에서 분리되었다. Sirolimus 는 대사와 세포 사멸 경로를 포함하여 세포 기능의 다양한 측면을 조절하는 rapamycin의 기계적 표적인 단백질 kinase와 상호 작용한다. 또한，고유한 면역 조절 효과를 통해 대식세포의 화학주성과 활성화를 감소시키고 T세포와 B세포 증식을 억제할 수 있다.

Sirolimus가 wAMD의 표적 물질로 처음 개발되기 시작하였으나[11], 최근에는 dAMD의 치료제로 더 많은 관심을 받고 있다. 그러나 결막하로 sirolimus를 주입하는 임상시험에서는 GA에 대한 이득이 없었고, 유리체내 주입을 통한 임상시험에서는 일부 환자에서 망막 위축이 가속화되어 중단되었다(NCT01675947).

amyloid

Amyloid는 AMD에서 보체계의 활성화제로 생각된다[12][13][14]. GSK933776는 amyloid-β에 대한 단클론 항체로, 전임상 연구에 따르면 항체가 브루크막 내 축적된 amyloid-β 및 C3a 침착을 감소시키는데, 이에 대한 2상 임상 연구가 진행 중이다[15].

맥락막 혈류 증가

맥락막 혈류는 정상적으로 노화되는 눈에서 감소하고 맥락막 저관류는 AMD의 발생과 관련이 있다[16][17][18]. 그러므로 맥락막 혈류의 증가는 신생혈관성 혹은 위축성 AMD로 진행할 위험을 감소시킬 수 있다. MacuCLEAR 는 국소적으로 투여할 수 있는 MC-1101 이라는 맥락막 혈관 확장제를 개발했다. 이것은 산화 질소를 생산함으로써 작동하며, 이론적으로 심각한 전신 부작용은 없다. 이에 대한 2, 3상 임상 연구가 진행 중이다 (NCT01601483).

신경 보호

신경보호 (neuroprotection) 는 RP 를 비롯한 많은 퇴행성 망막 질환에서 관심을 가지는 치료 영역으로 퇴화 조직을 세포 사멸을 지연시킬 수 있는 물질에 노출시키는 방법이다. 질병의 원인은 각각 다르지만, 세포 사멸은 유전성 망막 질환과 황반변성 모두에서 역할을 하는 것으로 보인다[19].

섬모 신경영양 인자 (CNTF) 는 IL-6 사이토카인 계열에 속하며, 유전성 망막 질환의 여러 동물 모델에서 광수용체 손실을 느리게 한다[20][21][22]. CNTF에 대한 2상 임상시험에서 27명은 고용량 이식제를 투여받았고, 12명은 저용량 이식제, 12명은 위약을 투여받은 후 12개월간 추적하였다. 그 결과 고용량 이식제를 투여받은 환지군의 96.3%가 15자 미만의 시력 저하를 보여 대조군에 비해 안정적인 시력을 유지하였다. 용량에 관계없이 중재를 받은 환자의 망막 부피가 유의하게 증가하였다. 어떤 군에서도 GA에 대한 변화는 발견되지 않았다. 이 연구는 OCT에서 황반 부피 증가라는 CNTF의 생물학적 효과와 CWTF 이식제에 대한 개념을 제시하였다다[23].

브리모니딘은 신경 보호제로서 추가적인 이점을 제공하는 것으로 오랫동안 알려져 왔다. 여러 동물 모델이 망막 신경절세포와 두극세포, 광수용체를 포함한 여러 세포들에서 이러한 효과를 보여주었다[24][25][26]. 신경 보호의 기전은 밝혀지지 않았지만, 뇌유래 신경영양 인자 (brain-derived neurotrophic factor) 와 세포 사멸 경로를 억제하는 사이토카인을 활성화시킴으로써 나타나는 것으로 생각된다[27][28]. 유리체내에서 브리모니딘을 서서히 방출하는 이식제가 개발되어 양안 GA 환자를 대상으로 하는 임상 연구가 진행 중이다 (NCT00658619)[29].

doxycycline (MMP 억제제)

MMP-2, MMP-9 와 같은 MMP는 AMD의 혈관 신생 과정에 관여하는 것으로 생각되며, CNV 환자에서 제거된 신생혈관막으로부터 발현되는 것으로 알려져 있다[30]. doxycycline 은 tetracyclines 계열 항생제 중에 가장 강력한 MMP 억제제로 알려져 있으며[31], CNV 동물 모델에서 레이저 유도 병변의 크기를 감소시켰다.

참고

  1. ↑ AREDS Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, β carotene, and zinc for AMD and vision loss : AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol. 2001 Oct;119(10):1417-36. doi: 10.1001/archopht.119.10.1417. Erratum in: Arch Ophthalmol. 2008 Sep;126(9):1251. 연결
  2. ↑ Radu RA et al. Reductions in serum vitamin A arrest accumulation of toxic retinal fluorophores : a potential therapy for treatment of lipofuscin-based retinal diseases. IOVS. 2005 Dec;46(12):4393-401. 연결
  3. ↑ Mata NL et al. Investigation of oral fenretinide for treatment of GA in AMD. Retina. 2013 Mar;33(3):498-507. 연결
  4. ↑ Kubota R et al. Safety and effect on rod function of ACU-4429, a novel small-molecule visual cycle modulator. Retina. 2012 Jan;32(1):183-8. 연결
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  7. ↑ Yehoshua Z et al. Systemic complement inhibition with eculizumab for GA in AMD : the COMPLETE study. Ophthalmology. 2014 Mar;121(3):693-701. 연결
  8. ↑ Carrion A et al. Characterization of the Stoichiometry of Human Complement C5 Binding to LFG316. IOVS 2014;55:3432 연결
  9. ↑ Roguska M et al. Generation and Characterization of LFG316, A Fully-Human Anti-C5 Antibody for the Treatment of AMD. IOVS 2014;55:3433 연결
  10. ↑ Kaushal S et al. Complement C3 inhibi­tor POT-4 : cllnicaf safety of intravitreal administration. IOVS 2009;50:5010.
  11. ↑ Guba M et al. Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor growth by antiangiogenesis : involvement of VEGF. Nat Med. 2002 Feb;8(2):128-35. 연결
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