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지도모양 위축

지도모양 위축 (geographic atrophy; GA)[1] 은 나이관련 황반변성 (AMD) 의 위축 형태 중 마지막 단계이며, RPE의 저색소 침착 또는 탈색소, 또는 RPE가 없는 부위가 원형 또는 타원형의 분명한 경계를 가지고 이곳을 통해 맥락막 혈관들이 잘 보이는 병변으로 정의된다[2].

조직학적으로는 분명한 경계를 가지는 RPE의 소실 그리고 동반된 광수용체와 맥락막 모세혈관의 소실 소견을 보인다. 그 직경은 최소 175㎛인 병변으로 정의되며[3], 이외에도 다양한 직경이 제안되었으나, 많은 연구들에서 175~350㎛의 직경을 기준으로 지도모양 위축이라 정의하는 것이 신뢰성이 있다고 받아들여지고 있다.

역학

대부분은 양안성으로 나타나며, 전체 AMD 환자 중 20%에 해당한다. 망상 가성 드루젠이 발생과 관련되었다고 보고되고 있다[4]. 진행 양상은 다양하나 보통 천천히 수년에 걸쳐 진행되는 것으로 알려져 있다.

위험 인자

일반적인 AMD와 같이 위험 인자에서 가장 중요한 요인은 나이와 유전적 영향이다[5]. 흡연은 GA의 위험을 유의하게 높이며, 흡연자 그리고 과거 흡연자 모두 위험 인자가 된다[6]. 유병률에서 성별의 차이는 알려져 있지 않다[5][7]. AREDS 에서 갑상샘 호르몬 투여와 antacid가 유병률을 높인다고 보고했다. 관상동맥 질환의 병력, 수정체 혼탁, 백내장 수술 병력이 위험 인자가 된다는 보고도 있다[8].

종류

드루젠과 관련 없는 위축

반점과 작은 드루젠이 흔히 함께 존재하나 위축이 각각의 드루젠과 관련되어 시작되는 것으로 보이자는 않는다. 대신에 위축은 보통 망막 중심오목 둘레 주위의 미세한 망상형 과다 색소 침착에서 시작된다.20,21 위축은 말발굽 모양으로 망막 중심오목 주위로 퍼져 나가거나 망막 중심오목 둘레 주위의 여러 부분에서 동시에 발생하기도 하는데, 보통 비측 또는 이측 부분이 마지막에 닫혀서 과녁 모양 (bull's eye) 을 완성하고 수년 동안 주시점은 보존된 다.20-24 위축이 주시점을 에워싸면서 퍼지는 원인은 지방 갈색소가 후극부에 축적되는 방식의 차이로 설명될 수 있다. RPE의 지방 갈색소 분포는 막대세포들의 분포와 유사한데 막대세포가 없는 중심부 위에는 지방 갈색소가 더 적고 망막 중심오목 경사를 따라 그 양이 가파르게 증가하는 특징이 있다. 중심이 보존되는 것은 황반 색소의 분포 또한 중요한 원인이 된다. 사람에는 루테인과 제아잔틴으로 구성된 두 가지 주요한 카로티노이드가 있는데 이들은 항산화제 역할을 하고 청색광을 차단하여 광독성 손상으로부터 황반 중심을 보호하는 것으로 생각된다[9][10].

드루젠과 관련된 위축

대부분은 드루젠이 현저한 눈에서 발생 하는데 드루젠이 퇴행되면서 생겨난다[11]. RPE의 변성은 보통 드루젠 위에서 더욱 진행된다. 따라서 초기에는 위축의 모양이 드루젠의 분포를 반영한다. GA는 큰 연성 융합형 드루젠이 합쳐져 만들어진 드루젠형 망막 색소상피 박리 (drusenoid PED) 가 가라앉은 후 뒤이어 생길 수도 있다. PED의 합병증으로 RPE의 열상이 생기면 없어진 부위가 GA처럼 보일 수 있다. 위축이 퍼져 나가는 경계 부위에서 RPE 내 지방 갈색소가 가장 많고 이로 인해 자가 형광이 증가 된다. 이는 아마도 자가 포식작용과 바깥 분절 포식작용 뿐만 아니라 폐기된 RPE와 그들의 광수용체 세포를 탐식한 결과로 보인다. 남아 있는 소수의 광수용체들은 속분절이 넓어지고 바깥분절이 없는 비정상적인 원뿔 세포로 구성된다. 이후 광수용체와 망막 색소상피는 함께 사라지게 된다. 임상적으로 흔히 보이는 위축 부위 주변의 과다 색소는 망막밑 공간으로 탈락되어 쌓인 괴사된 RPE들이다. 위축 부위 내에는 광수용체, RPE, 맥락막 모세혈관이 없다. RPE의 소실은 맥락막모세혈관 소실에 선행한다. 가끔 살아서 지속되는 광수용체가 변성되는 RPE 위에 모여서 관찰될 수도 있다. 외핵층이 사라지고 외망상층이 기저판 침착물 위에 바로 놓이게 된다. 외망상층은 가늘어지고 공포가 형성되나 내핵층은 영향을 덜 받는다. 일단 RPE와 광수용체의 소실이 생기면 막 형태의 물질 (기저 선형 침착물)은 사라진다. 그러나 기저판 침착물, 특히 후기 무정형 기저판 침착물은 오랫동안 위축 부위 전체에서 발견될 수 있다. 맥락막 모세혈관이 폐쇄되고 브루크막이 모세혈관 사이를 침식하게 된다. 오래 지속되면 브루크막이 얇아지며, 브루크막 바깥면에서 섬유모세포와 대식세포가 관찰되기도 한다.

병태생리

유전적 요인과 환경적 요인이 함께 연관되어 있으며, 정확한 병태생리는 밝혀져 있지 않다. CFH variant Y402H[12] 그리고 ARMS2[13] 유전자가 위험 인자로 알려져 있다. 산화 스트레스[14]，염증 반응[15][16], 보체 반응[17][18]도 병태생리에서 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

진단

  • 안저 : 황반부에 경계가 명확한 색소가 상실되고 맥락막 혈관이 비쳐보이는 병변을 확인할 수 있다.
  • AF : 경계가 명확하고, 저형광을 보이는 부분으로 나타나는데, 이는 RPE의 소실과 함께 지방 갈색소 축적이 없지 때문이다. 이러한 저형광으로 나타나는 부위 주변은 그 주위 GA가 없는 부위의 자가 형광과 대비가 잘되기 때문에, 이러한 진행 여부를 관찰하는 데 도움이 된다. 위축이 있는 부위와 없는 부위의 경계 부위에서는 다양한 패턴의 고형광으로 관찰되는데, 기존의 위축이 커지면서 새로운 위축이 생기는 부분은 이러한 자가 형광이 증가한 부위에서 이루어진다. 따라서 이러한 증가된 자가 형광의 존재와 패턴은 AMD에서 GA의 진행에 대한 예후를 알게 해준다.17-19
  • FA : 소실되거나 위축된 RPE를 통해 배경 맥락막 형광이 쉽게 투과되어 초기부터 밝은 과형광을 나타내며, 흔히 이 부분을 지나는 맥락막 혈관들이 같이 보이게 된다. 촬영 후기에는 과형광 정도가 약해질 수 있으나, 어떤 경우는 지속되기도 한다.
  • OCT : 외경계막, 내절-외절 경계, RPE와 브루크막 복합체 등의 구조가 없는 것이 관찰된다. OCT는 위축 부위를 층별로 분석할 수 있는 장점이 있으며, 안저 검사나 AF보다 조기에 위축을 발견할 수 있다는 장점을 가지고 있다.

임상적 중요성

AMD로 인한 심한 시력상실의 12~21% 정도만이 GA에 의한 것이라는 보고가 있다[19][20]. 하지만 GA 환자에 있어서, 시기능을 평가하는 데 시력만으로 기능적 장애를 모두 나타낼 수는 없다. 위축 부위가 커도 주시점이 보존되면 좋은 시력을 보이지만 환자는 책을 읽는 등의 활동에 있어 어려움을 호소할 수 있기 때문이다. 독서 속도가 늦어지는 것은 중심부근 암점 이 존재할 뿐 아니라, 비정상적인 중심와 암순응 민감도와 어두운 조명하에서 감소된 시력, 그리고 감소된 대비 감도를 보이기 때문이다[21][22]. 이런 경우 확대 보조 기구를 사용해도 독서에 큰 도움을 주지 못하는데, 이는 확대된 상이 기능을 하지 않는 망막 위에 맺히기 때문이다. 위축이 망막 중심오목의 80% 이상을 차지할 때까지도 중심 주시점을 완전히 잃지 않는다는 보고도 있다. 드루젠과 관련 없는 위축보다 드루젠 관련 위축에서 5년 정도 일찍 주시점 침범이 발생하는데, 주시점이 침범되었다 하더라도 위축된 부위 내에 살아 있는 망막의 섬 또는 그 부위 밖의 최소한으로 침범된 망막 부분을 찾는 환자의 능력에 따라 시력은 다양할 수 있다.20 보통 암점 우측으로 주시하는 것을 선호하는 것으로 알려져 있는데, 이는 선의 끝보다는 시작을 보는 능력을 선호하기 때문이다.

치료

치료하거나 진행을 늦출 수 있는 현재까지 확립된 내과적, 외과적 치료는 없다.

AREDS 유형 식이 보충

한쪽 눈에 진행된 AMD (중심와를 침범한 지도모양 위축 혹은 wAMD)이 있는 경우, 반대 눈의 상태와는 상관 없이 AREDS 유형 식이 보충을 시작하여야 한다. 또한 양쪽 눈에 모두 진행된 AMD가 있을 경우, 한쪽 눈의 시력이 최소 0.2 이상인 경우는 AREDS 유형 식이 보충을 할 것을 권유하는 것이 좋다.

보체계 억제

기타

산화 스트레스, 염증 반응, 보체 반응 등을 억제하여 지도모양 위축 진행을 늦추는 약제에 대해서 연구들이 진행되고 있다. 현재 임상 연구가 진행 중인 약제에는 면역 조절제 (lampalizumab, Zimura, GSK933776 by GSK, RN6G by Pfizer, Inc), 신경 보호제 (ciliary neurotrophic factor, tandospirone, brimondidine, tetracycline derivatives) 그리고 시각 주기 억제제 (fenretinide, emixustat) 등이 있으며, 줄기세포 관련 연구들도 진행 중이나, 아직 확립된 치료는 없다[23].

예후

GA는 진행성 병변이지만, 치료 방법이 없기 때문에 예후가 불량하다. GA의 진행은 시력 저하를 동반하며, 31% 의 환자가 2년간 세 줄의 시력 저하를 보이며[24], 진행 속도는 평균 2.1 mm²/y, 심하게는 10.2 mm²/y 라는 연구도 있다[25]. 환자에 따라 진행 속도는 다양하지만, AF에서 과형광이 많이 나타날수록 빠른 진행과 나쁜 시기저하를 보인다 고 알려져 있다. 진행 속도와 방향을 결정 하는 것은 드루젠의 숫자, 분포, 퇴행 여부이며, 또한 위축 병변의 초기 크기, 초기 위축의 범위, 반대 눈의 GA의 진행 정도이다. GA와 시력과의 관계에 관한 연구들에서는 GA가 시작되고 법적 실명 에 이르기까지 평균 9년 정도가 걸라며, 또 다른 연구에서는 위축이 처음 중심와를 침범한 후 5년이 지나서 시력이 0.1로 떨어졌고 주시점은 드루젠 관련된 집단에서 더 일찍 잃었다고 보고하였다.20,23 또 다른 연구에서는 GA의 진행은 어느 한 방향으로 확장되는 평균 속도가 1 년에 139㎛ 이었으며, 1 년마다 이환된 눈의 약 8%가 의미 있는 시력 상실 (0.4 이상 → 0.2 이하) 을 보였다고 보고하였다.21 GA는 양안에서 발생하는 경향이 있는데，200명 이상의 환자를 대상으로 한 연구에서 반대 안의 절반 이상에서 GA가 이환되었고 양안이 대칭되는 경향을 보였다.20

맥락막 신생혈관 (CNV)

적어도 한 눈에서 GA만 있고 CNV는 없는 152명의 환자들을 대상으로 한 연구에서는 반대 안에 CNV를 가진 환자는 2년 뒤 18%에서, 4년 뒤 34% 에서 대상 안에 CNV가 발생하였고, 양안의 GA가 있는 환자는 2년 뒤 2% 에서, 4년 뒤 11% 에서 CNV가 발생하였다. 이환된 눈에서 GA가 클수록 CNV의 발생 위험이 감소하는 것으로 알려져 있으나, 병변에 인접하여 생길 수 있기 때문에 급격한 시력 저하가 있는 경우 CNV가 발생하였는지 살펴보아야 한다[26].

참고

  1. ↑ 망막 5판, 2021 (한국 망막 학회, 진기획)
  2. ↑ Schmitz-Valckenberg S et al. OCT and AF findings in areas with GA due to AMD. IOVS. 2011 Jan 5;52(1):1-6. 연결
  3. ↑ Gass JD. Drusen and disciform macular detachment and degeneration. Arch Ophthalmol. 1973 Sep;90(3):206-17. 연결
  4. ↑ Marsiglia M et al. Association between GA progression and reticular pseudodrusen in eyes with dAMD. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013 Nov 8;54(12):7362-9. doi: 10.1167/iovs.12-11073. PMID: 24114542; PMCID: PMC3823546.
  5. ↑ 5.0 5.1 AREDS Research Group. Risk factors associated with AMD. A case-control study in the age-related eye disease study: AREDS Report Number 3. Ophthalmology. 2000 Dec;107(12):2224-32. 연결
  6. ↑ Chakravarthy U et al. Cigarette smoking and AMD in the EUREYE Study. Ophthalmology. 2007 Jun;114(6):1157-63. 연결
  7. ↑ Smith W et al. Risk factors for AMD : Pooled findings from 3 continents. Ophthalmology. 2001 Apr;108(4):697-704. 연결
  8. ↑ Fraser-Bell S et al; LA Latino Eye Study Group. Sociodemographic factors and AMD in Latinos: the LA Latino Eye Study. AJO. 2005 Jan;139(1):30-8. 연결
  9. ↑ Snodderly DM. Evidence for protection against AMD by carotenoids and antioxidant vitamins. Am J Clin Nutr. 1995 Dec;62(6 Suppl):1448S-1461S. 연결
  10. ↑ Weiter JJ et al. Central sparing in annular macular degeneration. AJO. 1988 Sep 15;106(3):286-92. 연결
  11. ↑ Green WR et al. Senile macular degeneration : a histopathologic study. Trans Am Ophthalmol Soc. 1977;75:180-254. 연결
  12. ↑ Sepp T et al. CFH variant Y402H is a major risk determinant for GA and CNV in smokers and nonsmokers. IOVS. 2006 Feb;47(2):536-40. 연결
  13. ↑ Cameron DJ et al. HTRA1 variant confers similar risks to GA and wAMD. Cell Cycle. 2007 May 2;6(9):1122-5. 연결
  14. ↑ Beatty S et al. The role of oxidative stress in the pathogenesis of AMD. Surv Ophthalmol. 2000 Sep-Oct;45(2):115-34. 연결
  15. ↑ Xu H et al. Para-inflammation in the aging retina. Prog Retin Eye Res. 2009 Sep;28(5):348-68. 연결
  16. ↑ Buschini E et al. AMD and drusen : neuroinflammation in the retina. Prog Neurobiol. 2011 Sep 15;95(1):14-25. 연결
  17. ↑ Camelo S et al. Association of Choroidal IL-17 producing T Lymphocytes and Macrophages with GA. Ophthalmologica. 2016;236(1):53-8. 연결
  18. ↑ Sennlaub F et al. CCR2(+) monocytes infiltrate atrophic lesions in AMD and mediate photoreceptor degeneration in experimental subretinal inflammation in Cx3cr1 deficient mice. EMBO Mol Med. 2013 Nov;5(11):1775-93. [1]
  19. ↑ Gass JD. Pathogenesis of disciform detachment of the neuroepithelium. AJO. 1967 Mar;63(3):Suppl:1-139. 연결
  20. ↑ Hyman LG et al. Senile macular degeneration : a case-control study. Am J Epidemiol. 1983 Aug;118(2):213-27. 연결
  21. ↑ Schmitz-Valckenberg et al. In vivo imaging of foveal sparing in GA secondary to AMD. IOVS. 2009 Aug;50(8):3915-21. 연결
  22. ↑ Sarks JP et al. Evolution of GA of the RPE. Eye (Lond). 1988;2 (Pt 5):552-77. 연결
  23. ↑ Kandasamy R et al. New Treatment Modalities for GA. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2017 Nov-Dec;6(6):508-513. 연결
  24. ↑ Sarks JP et al. Evolution of GA of the RPE. Eye (Lond). 1988;2 (Pt 5):552-77. 연결
  25. ↑ Sunness JS et al. The long-term natural history of GA from AMD : enlargement of atrophy and implications for interventional clinical trials. Ophthalmology. 2007 Feb;114(2):271-7. 연결
  26. ↑ Sunness JS et al. The development of CNV in eyes with the GA form of AMD. Ophthalmology. 1999 May;106(5):910-9. 연결
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