나이관련 황반변성/건성/치료: 두 판 사이의 차이
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Factor D 는 보체 대체 경로(complement alternative pathway) 의 활성화에서 속도 제한 효소로, 전염증 효과기 (proinflammatory effectors) 의 증폭을 초래하는 양성 피드백 경로에서 중요한 역할을 한다<ref>Emlen W et al. Therapeutic complement inhibition : new developments. ''Semin Thromb Hemost''. 2010 Sep;36(6):660-8. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20865643/ 연결]</ref>. Lampalizumab (Genentech/Roche, South San Francisco, CA, USA) 은 Factor D 에 대한 단클론 항체 (Fab) 이다. 143명을 대상으로 한 임상연구 (NCT01229215) 에서 시험군은 lampalizumab 을 매달 혹은 격달로 주사하였고, 대조군도 위약을 매달 혹은 격달로 주사하였다. 18개월 후 매달 lampalizumab 주사군에서 대조군과 비교하여 [[지도모양 위축]] 병변의 확장 속도가 20.4% 감소했으며, 격달 주사 군은 대조군과 유의한 차이가 없었다. | |||
C5의 억제는 보체 활성 단계의 마지막 단계를 차단하고, C3a 아나필라톡신 생산, C3b 옵소닌화, 면역 복합체 제거와 같은 근위 보체 기능은 유지된다. C5 억제제인 eculizumab 은 6개월 동안 30명의 환자에서 지도모양 위축 진행의 차이를 입증하지 못했다<ref>Yehoshua Z et al. Systemic complement inhibition with eculizumab for GA in AMD : the COMPLETE study. ''Ophthalmology''. 2014 Mar;121(3):693-701. [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24289920/ 연결]</ref>. 그러나 이 분야에 대한 연구는 아직 진행 중으로, 단클론 항체인 LFG316 은 높은 친화력으로 C5에 결합하여 C5a와 C5b로의 절단을 방지하고,81,82 진행된 AMD 환자를 대상으로 한 임상시험이 진행 중에 있다 (NCT01527500). | |||
고리형 펩티드 유도체인 POT-4 는 C3 억제제로，AMD 환자에서 임상시험이 진행된 최초의 보체계 관련 물질이다. 현재는 반감기가 연장된 APL-2 라는 이름으로 wAMD의 1상 임상시험 (NCT02461771) 과 지도모양 위축에 대한 2상 임상 시험 (NCT02503332) 이 진행중이다<ref>Kaushal S et al. Complement C3 inhibitor POT-4 : cllnicaf safety of intravitreal administration. ''IOVS'' 2009;50:5010.</ref>. | |||
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2021년 10월 7일 (목) 12:53 판
환자가 양쪽눈에 황반 변성이 없거나, 단지 초기 AMD가 있는 경우는 통상적으로 치료가 필요하지는 않다. 이러한 경우는 매년 안저 검사를 시행하여 중기 AMD로 진행하는지 여부를 확인하는 것이 좋다. AREDS 연구 결과에 따르면, 초기 AMD를 가진 환자들의 약 1/3이 5년 안에 중기 AMD로 진행하는 것으로 알려져 있다.72 환자가 중기 AMD가 어느 한쪽 눈에 있다면, AREDS 유형 식이를 권유하는 것이 좋다. 그리고 환자가 한쪽 눈에 진행된 AMD (중심와를 침범한 지도모양 위축 혹은 wAMD) 가 있는 경우, 반대 눈의 상태와 는 상관없이 AREDS 유형 식이를 시작하여야 한다. 또한 양쪽 눈에 모두 진행된 AMD가 있을 경우, 한쪽 눈의 시력이 최소 0.2 이상인 경우에도 AREDS 유형 식이 보충을 추천하는 것이 도움이 된다.
항산화제와 비타민
AREDS는 비타민 C (500 mg), 비타민 E (400 IU), β-카로틴 (15 mg) 그리고 아연 (80 mg 산화아연과 아연에 의한 빈혈을 예방하기 위한 2 mg 산화제2구리) 으로 구성된 보충제의 AMD의 진행에 미치는 영향을 연구하였다. 중기 AMD 또는 반대 안에 진행된 AMD를 갖는 환자에서 AREDS 식이를 복용한 군의 경우 5년 후 진행된 AMD로 진행할 위험이 25% 감소되었고 3줄 이상의 중등도 시력 상실의 위험은 19% 감소하였다. 그러나 AMD가 없거나 초기인 환자에게는 이득이 없었다.
과거 연구에서 황반에 존재하는 카로티노이드 화합물인 루테인 (lutein) 과 제아잔틴 (zeaxanthin) 이 AMD의 발생을 줄이는 데 효과가 있는 것으로 보고되었 고,73 오메가-3 긴사슬 불포화 지방산｛docosahexaenoic acid [DHA]와 eicosapentaenoic acid [EPA]) 역시 진행된 AMD로의 진행을 억제한다는 보고가 있었다. 이러한 연구 결과에도 불구하고, 루테인과 제아잔틴, 오메가-3 긴사슬 불포화 지방산 (DHA, EPA) 등을 보충하는 것에 대한 명확한 기준이 없었다. 이에 따라 이러한 세 가지 성분의 복용이 진행된 AMD의 발생줄일 수 있는지에 대한 AREDS2 연구가 시행되었으며，2013년에 결과가 발표되었다.74
AREDS2 연구는
- 기존의 AREDS 식이에 루테인과 제아잔틴, 오메가-3 긴사슬 불포화 지방산 (DHA, EPA), 그리고 모두 다 추가하였을 때 진행된 AMD의 위험이 낮아지는지
- β-카로틴이 흡연자에게서 폐암의 위험을 높인다는 사실을 고려하여, 기존의 AREDS 식이에서 β-카로틴을 제거한 경우와 아연의 용량을 낮춘 경우, β-카로틴을 제거하고 아연의 용량을 낮춘 경우에 효과의 차이가 있는지
알아보고자 하였다. 연구의 일차 결과에서 기존의 AREDS 식이에 루테인과 제아잔틴，오메가-3 긴사슬 불포화지방산 (DHA, EPA) 을 추가하는 것이 AMD의 발생을 줄이는 데 효과가 없었다고 보고하였다. 단, 루테인과 제아잔틴, DHA, EPA를 제일 적게 섭취하는 군에서는 진행된 AMD로의 진행을 낮추는 효과가 있었다. 또한, β-카로틴을 없애거나 아연의 농도를 낮추는 것이 진행된 AMD로의 진행에 영향을 주지 않았고, 흡연자들에 있어서 루테인과 제아잔틴이 β-카로틴의 대체 섭취물로 적절할 것이라는 결과를 발표하였다.
시각 주기 조절제
보체계 억제
Factor D 는 보체 대체 경로(complement alternative pathway) 의 활성화에서 속도 제한 효소로, 전염증 효과기 (proinflammatory effectors) 의 증폭을 초래하는 양성 피드백 경로에서 중요한 역할을 한다[1]. Lampalizumab (Genentech/Roche, South San Francisco, CA, USA) 은 Factor D 에 대한 단클론 항체 (Fab) 이다. 143명을 대상으로 한 임상연구 (NCT01229215) 에서 시험군은 lampalizumab 을 매달 혹은 격달로 주사하였고, 대조군도 위약을 매달 혹은 격달로 주사하였다. 18개월 후 매달 lampalizumab 주사군에서 대조군과 비교하여 지도모양 위축 병변의 확장 속도가 20.4% 감소했으며, 격달 주사 군은 대조군과 유의한 차이가 없었다.
C5의 억제는 보체 활성 단계의 마지막 단계를 차단하고, C3a 아나필라톡신 생산, C3b 옵소닌화, 면역 복합체 제거와 같은 근위 보체 기능은 유지된다. C5 억제제인 eculizumab 은 6개월 동안 30명의 환자에서 지도모양 위축 진행의 차이를 입증하지 못했다[2]. 그러나 이 분야에 대한 연구는 아직 진행 중으로, 단클론 항체인 LFG316 은 높은 친화력으로 C5에 결합하여 C5a와 C5b로의 절단을 방지하고,81,82 진행된 AMD 환자를 대상으로 한 임상시험이 진행 중에 있다 (NCT01527500).
고리형 펩티드 유도체인 POT-4 는 C3 억제제로，AMD 환자에서 임상시험이 진행된 최초의 보체계 관련 물질이다. 현재는 반감기가 연장된 APL-2 라는 이름으로 wAMD의 1상 임상시험 (NCT02461771) 과 지도모양 위축에 대한 2상 임상 시험 (NCT02503332) 이 진행중이다[3].
기타 약물
sirolimus
Sirolimus (rapamycin; Santen Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japan / MacuSight, Union City, CA, USA) 는 새로운 항진균제를 찾는 과정에서 Streptomyces hygroscopicus 종에서 분리되었다. Sirolimus 는 대사와 세포 사멸 경로를 포함하여 세포 기능의 다양한 측면을 조절하는 rapamycin의 기계적 표적인 단백질 kinase와 상호 작용한다. 또한，고유한 면역 조절 효과를 통해 대식세포의 화학주성과 활성화를 감소시키고 T세포와 B세포 증식을 억제할 수 있다.
Sirolimus가 wAMD의 표적 물질로 처음 개발되기 시작하였으나[4], 최근에는 dAMD의 치료제로 더 많은 관심을 받고 있다. 그러나 결막하로 sirolimus를 주입하는 임상시험에서는 지도모양 위축에 대한 이득이 없었고, 유리체내 주입을 통한 임상시험에서는 일부 환자에서 망막 위축이 가속화되어 중단되었다(NCT01675947).
amyloid
Amyloid는 AMD에서 보체계의 활성화제로 생각된다 85-87 GSK933776는 amyloid-β에 대한 단클론 항체로, 전임상 연구에 따르면 항체가 브루크막 내 축적된 amyloid-β 및 C3a 침착을 감소시키는데, 이에 대한 2상 임상 연구가 진행 중이다[5].
맥락막 혈류 증가
맥락막 혈류는 정상적으로 노화되는 눈에서 감소하고 맥락막 저관류는 AMD의 날생과 관련이 있다.89-91 그러므로 맥락막 혈류의 증가는 신생혈관성 혹은 위축성 AMD로 진행할 위험을 감소시킬 수 있다. MacuCLEAR 는 국소적으로 투여할 수 있는 MC-1101 이라는 맥락막 혈관 확장제를 개발했다. 이것은 산화 질소를 생산함으로써 작동하며, 이론적으로 심각한 전신 부작용은 없다. 이에 대한 2, 3상 임상 연구가 진행 중이다 (NCT01601483).
신경 보호
신경보호 (neuroprotection) 는 RP 를 비롯한 많은 퇴행성 망막 질환에서 관심을 가지는 치료 영역으로 퇴화 조직을 세포 사멸을 지연시킬 수 있는 물질에 노출시키는 방법이다. 질병의 원인은 각각 다르지만, 세포 사멸은 유전성 망막 질환과 황반변성 모두에서 역할을 하는 것으로 보인다.
섬모 신경영양 인자 (CNTF) 는 IL-6 사이토카인 계열에 속하며, 유전성 망막 질환의 여러 동물 모델에서 광수용체 손실을 느리게 한다.93-95 CNTF에 대한 2상 임상시험에서 27명은 고용량 이식제를 투여받았고, 12명은 저용량 이식제, 12명은 위약을 투여받은 후 12개월간 추적하였다. 그 결과 고용량 이식제를 투여받은 환지군의 96.3%가 15자 미만의 시력 저하를 보여 대조군에 비해 안정적인 시력을 유지하였다. 용량에 관계없이 중재를 받은 환자의 망막 부피가 유의하게 증가하였다. 어떤 군에서도 지도모양 위축에 대한 변화는 발견되지 않았다. 이 연구는 OCT에서 황반 부피 증가라는 CNTF의 생물학적 효과와 CWTF 이식제에 대한 개념을 제시하였다다[6].
브리모니딘은 신경 보호제로서 추가적인 이점을 제공하는 것으로 오랫동안 알려져 왔다. 여러 동물 모델이 망막 신경절세포와 두극세포, 광수용체를 포함한 여라 세포들에서 이러한 효과를 보여주었다.96-98 신경 보호의 기전은 밝혀지지 않았지만, 뇌유래 신경영양 인자 (brain-derived neurotrophic factor) 와 세포 사멸 경로를 억제하는 사이토카인을 활성화시킴으로써 나타나는 것으로 생각된다[7][8]. 유리체내에서 브리모니딘을 서서히 방출하는 이식제가 개발되어 양안 지도모양 위축 환자를 대상으로 하는 임상 연구가 진행 중이다 (NCT00658619)[9].
doxycycline (MMP 억제제)
MMP-2, MMP-9 와 같은 MMP는 AMD의 혈관 신생 과정에 관여하는 것으로 생각되며, CNV 환자에서 제거된 신생혈관막으로부터 발현되는 것으로 알려져 있다[10]. doxycycline 은 tetracyclines 계열 항생제 중에 가장 강력한 MMP 억제제로 알려져 있으며[11], CNV 동물 모델에서 레이저 유도 병변의 크기를 감소시켰다.
참고
- ↑ Emlen W et al. Therapeutic complement inhibition : new developments. Semin Thromb Hemost. 2010 Sep;36(6):660-8. 연결
- ↑ Yehoshua Z et al. Systemic complement inhibition with eculizumab for GA in AMD : the COMPLETE study. Ophthalmology. 2014 Mar;121(3):693-701. 연결
- ↑ Kaushal S et al. Complement C3 inhibitor POT-4 : cllnicaf safety of intravitreal administration. IOVS 2009;50:5010.
- ↑ Guba M et al. Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor growth by antiangiogenesis : involvement of VEGF. Nat Med. 2002 Feb;8(2):128-35. 연결
- ↑ Wang F et al. Patient-reported visual function in patients with GA secondary to AMD : baseline characteristics of the BAM114341 cohort. IOVS 2015:56:2811.
- ↑ Zhang K et al. Ciliary neurotrophic factor delivered by encapsulated cell intraocular implants for treatment of GA in AMD. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Apr 12;108(15):6241-5. 연결
- ↑ Guo X et al. Brimonidine suppresses loss of retinal neurons and visual function in a murine model of ON. Neurosci Lett. 2015 Apr 10;592:27-31. [1]
- ↑ Pfeiffer N et al. Neuroprotection of medical IOP-lowering therapy. Cell Tissue Res. 2013 Aug;353(2):245-51. 연결
- ↑ Deokule SP et al. Evaluation of extended release brimonidine intravitreal device in normotensive rabbit eyes. Acta Ophthalmol. 2012 Aug;90(5):e344-8. 연결
- ↑ Anand-Apte B et al. Inhibition of angiogenesis by tissue inhibitor of MMP-3. IOVS. 1997 Apr;38(5):817-23. 연결
- ↑ Samtani S et al. Doxycycline-mediated inhibition of CNV. IOVS. 2009 Nov;50(11):5098-106. 연결