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결절 맥락막 혈관병증

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결절 맥락막 혈관병증 (polypoidal choroidal vasculopathy; PCV)[1]

역사

과거에 50-60대 흑인 여자에서, 시신경 유두 이측 주변의 맥락막 이상 혈관으로부터 반복적인 출혈, 삼출 병변이 생기는 매우 드문 질환으로 알려졌으며，multiple recurrent serosanguinous RPE detachments, posterior uveal bleeding syndrome 등으로 불리었다[2]. 1990년 Yannuzzi 등[3]은 이런 질환을 polypoidal choroidal vasculopathy (PCV) 로 명명하였고，이상혈관이 ICGA에서 방사상으로 가지를 치는 선형의 혈관 (branching vascular network, BVN) 과 그 끝 부위에 확장된 결절(polypoidal dilatation) 을 보이는 특징을 갖는다고 하였다.

역학

주로 유색 인종에 많기는 하지만 모든 인종에서, 성별에 관계없이 발생하며, 발생 위치도 이측 신경 유두보다는 황반이 더 많고 드물게는 주변부에서도 생길 수 있다는 것이 알려졌다.

발생 연령은 나이관련 황반변성 (AMD) 과 비슷하지만, 좀 더 젊은 나이에 발생하기도 하며, 남자에서 조금 더 자주 발생한다. 동양인에서 호발하며, 동양인 노년층에서 황반 출혈, 삼출 병변의 약 30~60%를 차지하는 것으로 다양하게 보고 되고 있다. 이러한 빈도의 차이는 ICGA에서 파악되는 결절의 형태학적 정의가 모호하기 때문이다. 서양인에서는 10% 정도 차지한다. 동양인에서는 황반형이 거의 대부분이며, 서양인에서도 황반형이 많기는 하지만 시신경유두 주위형이 상대적으로 많은 비율을 차지한다. 양안성 경향은 20~30%까지 보고되고 있으며, 흡연이나 고혈압과 연관이 있다는 보고도 있다[4][5].

발생 기전

발생기전에 대해서는 아직도 논란이 있다. 이 질환을 처음 기술할 당시에는 FA와 임상적 관찰에 따라 이상혈관이 맥락막 내층에 위치하는 단순 맥락막 이상혈관으로 추측하였다. 이후 이뤄진 병리조직학적 연구들에서 서로 다른 결과를 보고하였다. 몇몇 연구는 브루크막 안의 신생 섬유혈관 증식 (newly proliferating fibrovascular tissue) 을 관찰하였다. 반면, 다른 연구에서는 맥락막 세동맥의 경화, 동정맥 교차 부위에서 세정맥 확장, 경화성 변화에 따르는 유리질화 (hyalinization) 를 관찰하였고，이를 토대로 이 질환은 혈관신생과는 별개이며, 맥락막 세정맥의 압박, 확장, 사행 그리고 혈류 정체에 따르는 변화로 추측하였다.

SD-OCT가 개발되면서 병변의 종적 위치를 잘 파악할 수 있게 되었는데, 거의 모든 증례에서 이상혈관은 융기된 RPE line (RPE와 RPE의 기저막) 과 브루크막의 외층을 나타내는 가는 반사선 사이에 위치한다.13-15 브루크막의 가장 내층이 RPE 기저막 (basal lamina) 이므로 이는 이상혈관이 브루크막 안에 위치하는 것을 뜻한다. 이런 관찰을 토대로 PCV는 브루크막 안의 혈관신생, 즉 제1형 혈관신생으로 받아들여지고 있고, 이를 명확히 나타내기 위해 aneurysmal type 1 neovascularization 으로 새롭게 명명하자는 주장도 있다[6]. 이어지는 논란은 이러한 혈관신생이 AMD와 연관된 제1형 혈관신생 (잠복 혈관신생) 의 한 유형 인지, 아니면 다른 발생 기전을 갖는 혈관신생인지 하는 것이다[7].

아직도 PCV의 병인에 대해서는 여러 논란이 있으며, 규명하여야 할 것이 많다. 결절에 대해서도 이상혈관이 풍선처럼 확장되어 보이는 것이라는 의견에 대해, 선형혈관 (BVN) 의 끝에서 이상혈관이 또아리를 틀며 혈관망을 형성하여 나타난 것이라는 보고도 있다[8][9]. 그리고 대부분이 1형 혈관신생이지만, 2형도 있다는 보고도 있다. PCV는 망막과 맥락막의 배경 소견이 다양하고 임상 발현에 인종적 차이도 보이는데, 이에 따라 병태생리도 다를 수 있다는 의견도 제시된다. 결절 형태의 이상혈관은 전형적 AMD에 의한 섬유화 반흔의 경계에서 발생할 수도 있으며，기울어진 시신경 유두에 동반된 inferior staphyloma, 맥락막 모반 (choroidal nevus｝이나 방사선 망막병증과 연관된 혈관신생에서도 관찰할 수 있어서, 결절이 보인다고 모두 같은 병적 기전을 갖는다고 볼 수 없다.

병태 생리

맥락막 신생혈관의 한 종류인지 아닌지 논란이 있다. 여러 병리조직학적 연구에서는 망막 아래와 부르크막 안의 섬유혈관 증식을 보고하였으며, 이를 근거로 결절 맥락막 혈과 신생으로 분류하고 삼출형 나이관련 황반변성의 한 형태로 보기도 한다. 이에 부합되게, 최근 SD-OCT에서 이상 혈관이 적어도 일부분은 부르크막 안에 위치한느 것으로 파악되며, 전방이나 수술 중 얻은 조직에서 VEGF가 증가한 점도 이런 추정을 뒷받침한다.

그러나 대부분의 병리조직학적 연구가 전형적인 급성기 병변을 대상으로 한 연구가 아니어서 한계가 있으며, 나이관련 황반변성에서 보이는 브루크막의 선행 변화, 임상적으로는 연성 드루젠 등이 동반되지 않는 점에서 차이를 보인다. 다른 병리학적 보고에서는 맥락막 세동맥의 동맥 경화와 동정맥 교차 부위에서 세정맥 확장을 관찰하였고, 이를 토대로 이 질환은 혈관 신생과는 별개이며, 맥락막 세정맥의 압박, 확장, 사행 그리고 혈류 정체에 따르는 변화로 보기도 한다. ICGA에서 맥락막내 과형광이 10% 정도 관찰된 점, SD-OCT에서 맥락막 두께가 증가한 것도 이런 추정을 뒷받침한다.

진단

안저

신생혈관성 AMD에서 나타 나는 모든 증후를 보일 수 있다. 안저에서 결절 부위가 주황색으로 융기되어 관찰된다면 진단적 가치가 높다.

FA

잠복 맥락막혈관신생과 매우 비슷 하지만, 어떤 치료도 받지 않은 증례에서는 활동성 결절을 제외하고는 누출이 거의 없는 경우가 많다.

ICGA

이상혈관이 가장 잘 나타나며, 초기에 방사상 형태로 가지를 치는 선형의 혈관 (branching vascular network, BVN) 과 그 끝 부위의 확장된 결절 (polypoidal dilatation) 을 나타내는 원형의 과형광이 특징적이다. 하지만 BVN은 수직으로 주행한다면 파악되지 않을 수도 있다. 결절의 수나 크기, 형태는 다양하며, 한 가지에 한 개에 서부터 포도송이처럼 여러 개가 뭉쳐 있을 수 있다. 결절은 초기상에서는 다양한 내부 혈관 구조를 보이기 도하며, 후기 상에 균일한 과형광을 띤다[10]. BVN 부위는 약하게 염색되어 과형광을 나타내며, 굵은 혈관은 색소가 빠져나가면서 중심부는 저형광을 보일 수도 있다[11]. ICGA에서 미세혈관류 양상의 작은 과형광이 관찰될 때 이를 결절로 볼 지 판단하기 모호한 경우가 적지 않다. 크기가 작아도 선형 혈관의 끝에 원형의 과형광이 위치한다면 일단 PCV로 진단할수 있다.

SD-OCT

결절과 BVN, 2가지 이상혈관 요소가 모두 융기된 RPE band와 브루크막의 외층을 나타내는 가는 반사선 사이에 고반사 물질로 관찰된다. 결절 부위에서 RPE band는 거꾸로 된 V나 U자 모양으로 급격하게 융기 (sharp peaked PED) 된다. 이러한 PED는 중심은 비어 있으면서 박리된 RPE band 뒷면에 고반사 물질이 붙어 있는 (sub-RPE ring-like lesion) 특징적 모양을 보일 수 있다. BVN 부위에서 RPE band는 낮은 높이로 울퉁불퉁하게 융기되어 있으며 (double layer sign), 잠복 혈관신생 소견과 구분할 수 없다. 결에서의 누출로 크기가 큰 출혈, 삼출 PED를 30% 정도에서 일으키며, 결절은 삼출 PED의 경계 부위에 위치하는 경향이 있다. 이 때, 결절은 박리된 망막 색소상피 뒤면에 붙어 있는 고반사 물질 로 나타나고, 결절에 의한 PED와 누출에 의한 큰 PED가 연이어 보이는 특징적인 RPE band 모습을 보인다 (multilobular PED). 이러한 OCT 소견과 뚜꺼워진 맥락막과 확장된 할러 혈관 등의 소견은 ICGA 검사 없이 PCV를 추정하는 데 큰 도움이 된다.

OCTA

PCV에서 BVN은 잘 파악할 수 있는 반면，결절은 그 안의 혈류 속도가 늦는 등의 이유로 ICGA에 비해 진단율이 떨어진다[12]. 향후 해상력이 향상되면 ICGA를 대치할 가능성이 있다[13]. OCTA는 맥락막 비후 질환군에 속하는 PNV의 진단에 매우 유용하다. '맥락막 비후'에서 삼출 없이 OCT에서 RPE가 울퉁불퉁하게 들뜬 경우나 만성 맥락막 망막병증으로 보이는 증례의 상당수에서 혈관신생망을 발견 할 수 있다. PNV에서 결절이 발생하면서 PCV로 진행할 수 있다는 가설에 따른다면, OCTA에서 파악되는 PNV 혈관망 은 PCV의 BVN에 해당한다 볼 수 있다.

감별 진단

  • 맥락막 신생혈관 : 이 질환의 특징인 결절이 ICGA에서 때로는 모호한 모양을 보이기 때문에 구분이 어려운 경우도 적지 않다. 이 질환의 빈도가 동양인에서 30~50%까지 다양하게 보고되고 있는 것도 이런 진단상의 어려움을 보여준다. 미세혈관류 양상의 과형광이 관찰될 때 이를 결절로 볼지 판단하기 어렵다. 또한, 전형적인 신생혈관도 ICGA에서 분지하는 선형의 이상 혈관과 함께 작은 과형광 반점이 동반되어 나타나기도 하므로, 과형광 반점이 관찰된다

자연 경과

장기간 자연경과는 매우 다양하다. 일반적으로 전형적인 신생혈관성 나이관련 황반변성과 비교하여, 섬유화 반흔이 적게 발생하고 진행이 더디기 때문에 전반적인 시력예후는 좋은 것으로 알려져 있다. 그러나 오랜 기간 비교적 안정적인 상태를 유지하는 경우호 있지만, 많은 경우 반복적인 출혈, 삼출 변화로 만성, 재발성 경과를 거치게 되고, 결국 중심부의 RPE 위축이 발생한다. 때로는 대량 출혈이 생기기도 하며, 이러한 경과를 거치면서 섬유화 반흔도 드물지 않게 발생한다. 이런 점을 고려하면, 장기간의 시력예후는 알려진 것보다 나쁠 가능성이 높다. 특히 결절이 포도송이처럼 뭉쳐있는 경우 더 나쁜 경과를 보인다[14][15].

처음에 출혈, 삼출은 전체 이상혈관에서 발생하지 않고, 대부분 활동성 결절에서만 일어나며, 장액 혹은 출혈 PED 와 감각 망막박리, 삼출물 침착, 망막밑 출혈 등을 초래한다. 활동성 결절은 시간이 지남에 따라 자연 퇴행할 수 있으나, 선형의 혈관 (BVN) 은 주변부로 계속 자란다. 이러한 경과 중 새로운 말단부나 다른 가지에서 또 다른 활동성 결절이 발생하며，비활동성 결절이 활동성으로 변환될 수 있다. 이런 과정은 드물게 멈출 수도 있고, 진행 속도가 느릴 수도 있지만, 일반적으로 평생에 걸쳐 일어난다. 선형의 혈관이 주변부로 자라 나감에 따라 병변의 크기가 커지고 활동성 결절도 황반 근처를 벗어나 위치한다. 그러나 그동안 황반을 포함하는 출혈, 삼출 변화도 호전과 재발을 반복하는 등, 만성적 경과를 취했기 때문에 중심부 망막에 RPE 위축 등의 변화를 남긴다. 또 한 처음에는 누출이 없던 BVN 부위도 자연경과 중, 혹은 광역학 치료 등의 치료 후에 활동성 신생혈관으로 변환되어 노출을 일으킨다.

시술 및 레이저 치료

국소 레이저 치료

가장 먼저 시행된 치료이다. 처음에 출혈, 삼출 변화는 대부분 PCV의 이상 혈관 결절에서만 발생하므로, BVN 부위는 제외하고 활동성 결절에 대해서만 선택적으로 치료하여도 효과적이다. 중심와 바깥에 위치한 결절에 대해 레이저 치료를 시행했을 때, 1년 정도 단기간 에는 70~80%에서 병변과 시력의 안정화를 이룰 수 있다고 알려져 있다. 그러나 장기간 추적하면, 남아 있는 BVN에서 새로운 결절이 형성되어 반복적인 치료가 필요하게 되고, 원인 미상의 누출이 발생하기도 한다. 이러한 재발성, 만성적 경과는 결국 망막 색소상피 위축이나 섬유화 반흔을 초래하여，약 3년 경과하면 50% 이상에서 0.2 이하로 시력이 떨어진다는 보고도 있다[16]. 광역학 치료나 anti-VEGF 약제가 개발되면서 레이저치료의 유용성은 많이 줄었으며, 일차 치료제로는 거의 사용되지 않는다. 그러나 작은 크기의 시신경 유두 주위 PCV와 같이 전체 이상혈관이 황반에서 벗어나 있어서 안전하게 치료할 수만 있다면, 전 병변을 레이저 치료하는 것이 장기적으로 재발 없이 좋은 결과를 얻을 수 있다. 또, 반복되는 anti-VEGF 주사에도 호전이 없으면서, 중심와 바깥에 활동성 결절이 있다면 레이저를 고려할 수 있다.

광역학 치료

광역학 치료의 장점은 혈관 내피세포 증식이 활발한 혈관, 즉 신생혈관만 선택적으로 파괴하기 때문에, 망막 시세포 를 포함한 다른 조직의 손상을 줄일 수 있다는 점이다. 따라서 결절이 중심와 아래나 근처에 있을 때에도 시행할 수 있으며, 모호한 결절을 포함하여 모든 이상혈관을 치료 범위에 포함시킬 수 있다. 1년 정도 단기간 치료 결과는 좋아서, 많은 연구가 공통적으로 대부분 1~2회의 시술로, 결절 폐쇄가 70~90%, 시력 향상이나 유지가 80% 이상에서 이루어진다고 보고하였다. 42-45 하지만 BVN 부위는 광역학 치료로 폐쇄되지 않는다[17]. 따라서 장기적으로는 선택적 레이저 치료에서와 마찬가지로 새로운, 또는 재발성 결절이 발생하는 것을 막을 수 없으며 2~3년에 50% 이상에서 삼출이 재발한다[18]. 광역학 치료가 PCV의 이상혈관 중 결절에 대해 선택적 폐쇄를 보01는 이유는 신생혈관 증식이 더욱 활발해서, 또는 심한 혈류의 정체에 의한 것으로 설명할 수 있다.

성공적 치료 후에 맥락막 두께가 감소하고, 재발할 때는 다시 증가하는 점에 미루어 맥락막에 대한 레이저 영향도 관여할 것으로 추측된다. 처음에 제시된 광역학 치료의 장점과는 어긋나게, 치료 부위에서 정상 맥락막 모세혈관 폐쇄가 관찰되는데, 가역적일 수도 있지만 반복 치료에 따라 손상 정도는 누적된다. 일시적일지라도 모세혈관 폐쇄는 VEGF 발현을 높혀서, 혈관 신생을 오히려 유발할 수 있다. 잠잠하던 BVNO| 치료 후에 활동성 혈관 신생으로 변환하는 것도 이런 영향을 나타 내는 것으로 보인다[19][20]. 맥락막 모세혈관 폐쇄는 이차적으로 망막 상피세포 위축을 유발하기도 한다. 드물지만 치료 후에 결절이 파열되면서 대량 출혈이 발생하는 경우가 있어서 시력이 좋은 증례에서는 피하는 것을 권장 하기도 한다. 한 메타분석 연구에 따르면，광역학 치료를 반복 시행한 증례에서 장기 시력 예후가 나빠서, 3년 경과 후에는 처음 시력 이하로 저하된다[21]. 반복적인 치료는 되도록 피해야 하며, 합병증을 줄이기 위해 치료의 강도를 줄이거나 (half fluence 또는 half dose), 결절에만 선택적으로 시행하기도 한다[22].

복합 치료 (PDT + anti-VEGF)

Anti-VEGF를 같이 사용하는 복합 치료는 광역학 치료 후 발생할 수 있는 VEGF 상승을 상쇄시킬 수 있다. Anti-VEGF 를 선행 치료한다면, 삼출이 준 상태에서 광역학 치료의 결절 폐쇄 효과를 높일 수 있다. 그 외에도, 결절의 폐쇄를 이루면서 삼출 변화를 빨리 가라앉힐 수 있는 장점이 있어서 광역학 치료를 할 때 선호되는 치료법이다.

anti-VEGF

많은 중추 연구 (pivotal study) 결과에 따라 전형적 신생혈관 AMD에서는 anti-VEGF가 일차 치료법으로 확립이 되었다. PCV의 병인이 확실하지는 않지만 환자 눈의 전방에서, 또 수술 중 얻은 조직에서 VEGF가 상승되어 있는 점 등을 근거로 삼아，이 질환에서도 anti-VEGF 치료가 시행되었다. 초기 연구들에서 결절을 포함한 이상혈관은 잘 퇴행시키지 못하지만, 누출을 줄이고 삼출을 호전시켜 시력을 호전시킬 수 있다는 것이 보고되었. 2012년에 발표된 에베레스트 (Everest) 1 연구에서도, 결절 폐쇄가 광역학 치료나 복합 치료군에서 70% 이상에서 일어난 반면, 라니비주맙 치료군에서는 약 30% 정도에서만 일어났다. 하지만 시력은 모든 군에서 6개월의 연구 기간 동안 의미 있게 향상되었다[23]. 이전까지는 결절 폐쇄를 이뤄 시력을 향상시키는 것이 주된 치료 목표였으나, 이에 대해 이견이 제기되면서 anti-VEGF 단독 치료도 주요 치료법이 되었다.

주사 일정의 원칙은 최소한의 주사 및 방문 횟수로, 삼출이 없는 상태를 유지하는 것이다. Everest 2 연구에서 '필요에 따라' (pro re nata, PRN) 라니비주맙 주사를 할 때, 일 년 간의 주사 횟수는 25%에서는 3,4회 (3회의.loading 주사를 포함) 인 반면, 30%에서는 거의 매달 주사를 시행하였다[24]. PCV 환자에서 필요로 하는 주사 횟수가 개인에 따라 차이가 크다는 것을 알 수 있다. 이에 더하여，질환 경과 중 활동성에 따라 주사 빈도가 변할 수도 있다. 현재로선 치료자의 경험에 따라 주사 일정을 결정할 수밖에 없다. 전형적인 신생혈관성 AMD에서는 PRN보다는 '치료 후 연장' (treat and extend, T&E) 과 같은 개인 맞춤형 치료가 선호된다. PCV에서는 T&E 치료시 과잉 치료를 피하기 위해, 치료 후 최대 연장 기간을 8~10주에서 12~16주로 늘이는 것도 유망한 결과를 보였다[25]. 장기간 주사치료 예후는 전형적인 신생혈관성 나이관렇황반변성 보다는 좋은 경향을 보이나, 5~7년 후에는 치료 시작할 때의 시력으로 돌아왔다는 보고도 있다[26]. 현재까지 사용할 수 있는 anti-VEGF 약제는 베바시주맙 (bevacizumab), 라니비주맙, 애플리버셉트 (aflibercept)이다.

  • aflibercept : 가장 나중에 개발된 약으로, 최근 PLANET 연구에서 단독 요법으로 유의한 시력 향상을 보여주었고, 소수의 환자만이 추가적 PDT 치료가 필요하다고 보고하였다[27]. 약물 역동학적으로 작용 기간이 긴 장점이 있을 수 있고, 기존의 약제에 치료 반응이 없는 경우에 효과를 보이기도 한다. 특히 맥락막내 과형광(choroidal hyperpermeability), 두꺼운 맥락막, 그리고 PED가 동반된 증례에 효과적이며, 결절 폐쇄율이 더 높다는 보고도 있다.
  • 브롤루시주맙 (brolucizumab) : 최근에 신약으로 개발되었고, 초기 연구에 따르면 주사 간격을 3달 이상 늘려도 많은 환자 에서 안정된 병변 상태를 유지시킬 수 있었다[28].

참고

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  2. ↑ Kleiner RC et al. The posterior uveal bleeding syndrome. Retina. 1990;10(1):9-17. 연결
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