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라타노프로스텐 부노드

라타노프로스텐 부노드 (Latanoprostene bunod, LBN)[1] (Vyzulta; Bausch & Lomb, Bridgewater, NJ, USA) 는 산화 질소를 배출하는 프로스타글란딘 F2α 유사체로 기존의 프로스타글란딘 유사체의 안압하강 효과에 질소 산화물의 작용으로 섬유주와 쉴렘관을 이완시켜 안압을 낮추는 새로운 메커니즘을 결합시킨 새로운 종류의 약물이다.

  • 화학명 : 4-(nitrooxy)butyl (5Z)-7-{(1 R,2 R,3 R,5 S)-3,5-dihydroxy-2-[(3 R)-3-hydroxy-5-phenylpentyl] cyclopentyl} hept-5-enoate
  • 분자식 : C27H41NO8
CS-O-34877.PNG
LBN의 2차원 구조 PubChem

산화 질소 (NO)

산화 질소는 1770년 처음 발견되었으나, 공기 오염원으로 알려졌기 때문에 약제로는 사용되지 않았다. 1900년대 초 질산염이 협심증에 사용됨에 따라[2], 이러한 화합물들의 다양한 조직에 대한 생리적 반응이 연구되었다. 1987년 생체내 신호전달 매개물질로서 주목을 받으며 심혈관에서 평활근육의 이완 및 혈관 확장 기능을 가진다는 사실이 밝혀졌다[3][4]. 안구에서도 산화 질소는 cGMP를 통하여 전반적인 섬유주 세포 및 쉴렘관 세포벽을 확장시킨다는 사실이 밝혀지면서 녹내장 치료제로 연구되기 시작하였다[5].

기전

안구 내 ubiquitous esterase 에 노출되었을 때, Labanoprost acid과 산화 질소 작용 부분인 Butanediol mononitrate (BDMN) 로 분해된다. BDMN은 다시 1,4-butanediol 과 산화 질소 (NO) 로 분해된다.

이 과정에서 활성화된 NO donor는 섬유주의 세포부피 감소에 관여하는 칼슘 활성화 칼륨 채널 또는 BKCa 이온 채널 (Large conductance calcium activated potassium channels) 을 활성화시켜 섬유주를 이완시키고 방수 유출을 증가시킨다.

종류

제품명 성분, 함량 용량 제조사 약가
비줄타 0.024% Latanoprostene Bunod 0.24mg/ml 2.5, 5 ml 바슈 헬스 코리아 14,096원/2.5ml/병, 21,143원/5ml/병

부작용

1년동안 LBN을 사용하면서 발생한 부작용은 다음과 같았고[6], 프로스타글란딘 유사체의 부작용과 비슷하였다.

  • 결막 충혈 (17.7%)
  • 속눈썹 길어짐 (16.2%)
  • 안구 자극감 (11.5%)
  • 안통 (10.0%)
  • 홍채 색소 침착 (9.0%)

연구

KRONUS (2015)[7]

정상 안압의 정상 일본 자원자 24명 (평균 연령은 26.8±6.3세) 을 대상으로 하였고, 골드만 압평 안압을 앉은 자세에서 자정, 오전 2, 4, 8, 10, 오후 12, 4, 8, 10시에 측정하였다.. 연구안의 평균 안압은 13.6±1.3 mmHg 였으며, LBN 0.024% 1/d 로 14일간 점안하여 모든 시간대에서 안압 하강을 보였으며 (P<0.001), 24시간 평균 3.6±0.8 mmHg (27%) 의 안압 하강 효과를 보였다. 최고 안압 하강은 오전 8시 (점안 12시간 후), 4.2±1.8 mmHg (30%) 였으며, 최저 안압 하강은 오후 8시 (점안 24시간 후), 2.8±2.2 mmHg (20%) 였다. 경미한 점상 각막염과 안구 충혈이 가장 흔한 부작용이었다.

VOYAGER (2015)[8]

LBN의 유효성과 안전성을 라타노프로스트 0.005%와 비교한 연구로, 대상자들은 점안약을 연구안에 매 저녁 한 방울씩 28일간 점안하였고, 5번 내원하였다. 413명의 대상자들은 LBN 0.006% 82명, 0.012% 85명, 0.024% 83명, 0.040% 81명, 라타노프로스트 0.005% 82명으로 무작위 배정되었으며, 396명이 최종적으로 연구를 끝냈다.

LBN의 효과는 농도에 비례하였으며, 0.024~0.040% 에서는 비슷하였다. LBN 0.024%는 7일 (-8.27 mmHg, -31.8%, P=0.033), 14일 (-8.86, -34.1%, P=0.015), 28일 (-9.00, -34.6%, P=0.005) 모두에서 라타노프로스트 (-7.29, -7.72, -7.77 mmHg) 보다 의미있게 더 큰 안압 하강 효과를 보였다. 대부분 경미하고 일시적이었던 부작용은, LBN 0.024% 에서 점안 부위 통증 (12%), 결막 충혈 (4.8%), 눈 자극감 (3.6%), 안구 충혈, 점상 각막염, 건성안 (각 2.4%) 로, 라타노프로스트보다 많았다.

CONSTELLATION (2016)[9]

25명 (43~82세) 의 OAG 또는 OHTN 환자를 대상으로 하였으며, 21명이 연구를 마쳤고, LBN 0.024% 1/d 와 티몰롤 0.5% 2/d 사이의 주간 및 야간 안압, 눈 관류압을 비교하였다.

두 약물 모두 동일한 정도로 주간 안압을 하강 (2.3~3.9 mmHg, P<.001) 시켰으며, 야간 안압은 티몰롤의 경우 기준에서 변화가 없었으나, LBN은 기준보다 2.5±3.1, 티몰롤 치료보다 2.3±3.0 mmHg 낮았다. 또한 LBN 치료는 주간에 더 높은 앉은 자세, 누운 자세의 관류압을 보였고, 야간에도 티몰롤에 비해 더 큰 눈 관류압을 보였다.

APOLLO (2016)[10]

Weinreb 등은 원발 개방각 녹내장 및 고안압증 환자 420명을 대상으로 Timolol 0.5%를 1일 2회 사용한 군과 LBN 0.024%를 1일 1회 점안한 군 사이의 안압 하강 효과을 비교하기 위해 무작위 대조 임상시험을 시행하였다. 이 연구에서 LBN 0.024% 를 점안한 군 (범위, -7.7~-9.1mmHg)은 Timolol 0.5%를 점안한 군 (범위, -6.6~-8.0mmHg)에 비하여 모든 시점에서 유의한 큰 안압감소를 보였다 (P≤0.002). 약물 사용 후 평균 안압이 18mmHg 이하인 환자의 비율은 LBN 0.024% 군과 Timolol 0.5% 군에서 각각 22.9%와 11.3%로 LBN 환자의 비율이 유의하게 높았다 (P=0.005). Baseline과 비교하여 안압감소치가 25% 이상인 환자의 비율 또한 LBN 0.024% 군의 경우 34.9 %로, Timolol 0.5% 군의 19.5 %보다 의미있게 높았다 (P=0.001).

LUNAR (2016)[11]

APOLLO 연구와 비슷하게, LBN 0.024% 와 티몰롤 0.5% 의 안압 하강 효과를 비교하였다. 46개 기관의 387명 대상자가 2:1로 무작위 배정되어, 3개월간 LBN군 (259명) 은 저녁에 한 번 점안 (오전에 위약), 티몰롤 군 (128명) 은 환자들은 2/d 사용하였다. 안압은 2, 6주째, 3개월째에 오전 8시, 정오, 오후 4시에 안압을 측정하였다.

안압이 25% 이상 감소한 환자의 비율은 LBN군에서 더 높았고 (31.0 vs 18.5%), 평균 안압이 18 mmHg 미만인 대상자도 LBN에서 더 높았지만 (17.7 vs 11.1%), 이 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. APOLLO, LUNAR 연구의 통합 분석[12]에서 LBN은 티몰롤 보다 높은 안압 하강 효과를 보였고, 그 효과는 1년까지 지속되었다.

JUPITER (2016)[6]

20세 이상의 일본인 OAG, OHTN 환자 130명을 대상으로 12개월간 LBN의 장기간 안정성 및 IOP 하강 효과를 평가했으며, 121명 (평균 연령 62.5세) 이 연구를 마쳤다. 대상자들은 LBN 0.024%를 1/d로 52주간 점안하였고, 매 4주간 평가되었다.

기준 안압은 연구안 19.6±2.9, 반대안 18.7±2.6 mmHg 이었고, 4주째의 안압 하강은 22.0, 19.5% 였으며 52주째까지 유지되었다. 76안 (58.5%), 78안 (61.9%) 에서 1개 이상의 부작용이 있었다. 가장 흔한 부작용은 결막 충혈, 눈썹 길어짐, 눈 자극감, 눈 통증 이었다. 52주에, 9%의 치료안에서 홍채 색소가 증가하였다.

참고

  1. ↑ 녹내장 개정 7판, 2023 (한국 녹내장 학회, 최신 의학사)
  2. ↑ Michel T et al. NG and NO : A Rondo of Themes in Cardiovascular Therapeutics. NEJM. 2015 Oct 29;373(18):1789. 연결
  3. ↑ Furchgott RF et al. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980 Nov 27;288(5789):373-6. 연결
  4. ↑ Palmer RM et al. NO release accounts for the biological activity of EDRF. Nature. 1987 Jun 11-17;327(6122):524-6. 연결
  5. ↑ Gabelt BT et al. Production and flow of aqueous humor. In: Levin LA, editors. Adler's physiology of the eye. 11th ed. St. Louis: Mosby Elsevier; 2011. p.274-307.
  6. ↑ 6.0 6.1 Kawase K et al; JUPITER Study Group. LT Safety and Efficacy of LBN 0.024% in Japanese Subjects w OAG or OHTN : The JUPITER Study. Adv Ther. 2016 Sep;33(9):1612-27. 연결
  7. ↑ Araie M et al. Evaluation of the Effect of LBN Ophthalmic Solution, 0.024% in Lowering IOP over 24h in Healthy Japanese Subjects. Adv Ther. 2015 Nov;32(11):1128-39. 연결
  8. ↑ Weinreb RN et al; VOYAGER study group. A randomised, controlled comparison of LBN and latanoprost 0.005% in the treatment of OHTN and OAG: the VOYAGER study. BJO. 2015 Jun;99(6):738-45. 연결
  9. ↑ Liu JHK et al. Efficacy of LBN 0.024% Compared with Timolol 0.5% in Lowering IOP over 24h. AJO. 2016 Sep;169:249-257. 연결
  10. ↑ Weinreb RN et al. LBN 0.024% vs Timolol Maleate 0.5% in Subjects with OAG or OHTN : The APOLLO Study. Ophthalmology. 2016 May;123(5):965-73. 연결
  11. ↑ Medeiros FA et al. Comparison of LBN 0.024% and Timolol Maleate 0.5% in OAG or OHTN : The LUNAR Study. AJO. 2016 Aug;168:250-259. 연결
  12. ↑ Weinreb RN et al. LBN 0.024% in Subjects w OAG or OHTN : Pooled P3 Study Findings. J Glaucoma. 2018 Jan;27(1):7-15. 연결
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