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녹내장 혼합 약제

녹내장 혼합 약제 (fixed combination drugs, FCD)[1]

효과

효과가 있는 한 가지 약물에 또 다른 약물을 추가했을 때 추가적인 안압 하강 효과가 있다는 것은 많은 연구에서 증명되었다. 각각의 약물을 따로 따로 점안했을 때와 혼합 약제를 썼을 때에 어느 쪽이 더 효과가 있는지에 대해서는 연구자마다 견해의 차이를 보이나, 대체적으로 단일 제재 보다는 안압 하강 효과가 더 크고 서로 다른 병에 든 두 약물을 동시에 사용했을 때와는 대등한 효과를 보이는 것으로 보고되고 있다.

장점

  • 용기의 개수를 줄여 휴대와 보관을 간편하게 할 수 있다.
  • 각각의 약물을 구입하는 것보다 비용적으로 경제적이다.
  • 하루에 점안해야 하는 총 회수를 줄임으로써 약물에 포함되어 있는 보존제의 독성에 각막이 노출되는 회수를 줄일 수 있다.
  • 두 번째 약물을 점안할 때 첫 번째 약물이 씻겨져 나가는 것을 방지할 수 있다.
  • 두 번째 약물을 점안하기 위해 기다려야 하는 시간을 단축할 수 있고, 잊어버리고 점안하지 못하는 것을 예방하여 결과적으로 약물 투여에 대한 순응도를 높일 수 있다.

단점

  • 각각의 약제를 따로 점안했을 때만큼의 안압 하강 효과를 얻지 못할 가능성이 있다.
  • 치료를 시작했을 때에 어떤 성분이 안압 하강 효과가 있고 어떤 성분이 반응이 없는 것인지 혹은 두 가지 모두 효과가 있는 것인지를 판단하기 어렵다.
  • 부작용이 발생했을 때 어떤 성분에 의한 것인지를 알 수가 없다.

베타 차단제 + 탄산 탈수효소 억제제

티몰롤 + 도르졸라미드 (DTFC)

표. timolol maleate 6.83mg/ml + dorzolamide 22.26mg/ml 약제의 종류
제품명 용량 제조사 약가
도르티솝 S 점안액 0.4ml 국제 약품 829원/0.4ml
도티몰 점안액 0.3, 5ml 한미 약품 763원/0.3ml, 11,790원/5ml
듀얼콥 점안액 5, 10ml 삼일 제약 11,790원/5ml, 17,685원/10ml
라이트솝 점안액 0.3, 5ml 라이트팜텍 11,790원/5ml
로이옵 점안액 0.25, 5ml 한림 제약 763원/0.25ml, 11.785원/5ml
바티도르 점안액 5ml 바슈 헬스 코리아 11,782원/5ml
에스솝 점안액 0.2, 0.25, 5ml 삼천당 제약 686원/0.2, 0.25ml, 10,615원/5ml
제티솝 점안액 5ml 대우 제약 11,783원/5ml
코도르 S 점안액 0.4ml 휴온스 829원/0.4ml
코솝 S 점안액 0.2ml 한국 산텐 제약 763원/0.2ml
코솝 점안액 5ml 한국 산텐 제약 11,649원/5ml
콤비솝 점안액 5ml 태준 제약 11,747원/5ml
티어솝 프리 점안액 0.2, 0.25ml DHP 코리아 686원/0.2, 0.25ml

1990년대 중반에 안전하고 우수한 안압 하강 효과를 가진 점안 탄산 탈수효소 억제제가 도입되면서 당시 녹내장 치료의 1차 약물로 자리잡고 있던 베타 차단제의 보조 치료제로 병용하는 사례가 증가하게 되었고 1998년에 두 약물을 단일용기에 혼합한 제재가 도입되었다. 티몰롤-도르졸라미드 혼합 제제는 각각의 약물을 단독 투여했을 때 보다 더 큰 안압 하강 효과를 보였고15, 서로 다른 용기에 든 두 가지 약물의 동시투여 때보다는 대등하거나 더 우수한 안압하강효과를 보였으며, 이는 단일 용기를 사용함으로써 순응도 증가와 하루 점안 횟수 감소, 씻겨나감 현상 감소가 그 이유로 제시되었다16. 또한 치료 전 평균 안압 7.5mmHg로 초기 안압이 높은 환자들에서 1차 치료로서의 효과에 대한 연구에서도 치료 후 2개월째 안압이 일중 17.6~21.1mmHg로 유지되며 효과적인 안압하강효과를 보였다[2]. 일부 연구에서 안혈류 및 망막 관류를 증가시킨다는 보고가 있었고18, 19, 또다른 연구에서는 본 혼합제제가 손상받지 않은 섬유주 조직에 대해 항산화 효과가 있다고 보고하였다[3]. 흔한 부작용으로는 주로 도르졸라미드 성분과 관련하여 점안시 쓴 맛과 작열감이 있다.

티몰롤 + 브린졸라미드

표. timolol maleate 6.83mg/ml + brinzolamide 10mg/ml 약제의 종류
제품명 용량 제조사 약가
엘라좁 점안 현탁액 6ml 한국 노바티스 17,568원/6ml

개방각 녹내장이나 고안압증 환자에서 이 약제를 사용한 1년간의 임상시험에서 안압 하강 정도는 7.2~8.7mmHg (28.4~32.7%) 였다[4]. 단독 투여와의 비교 연구에서 본 제제의 안압 하강 효과는 29.6~33.5%로 브린졸라미드 18.9~20.8%, 티몰롤 22.8~26.1%에 비해 높았고, 도르졸라미드-티몰롤 혼합 제제와의 비교 연구 (개방각 녹내장이나 고안압증 환자 대상) 에서는 안압 변화에는 차이가 없었으나 부작용 중 작열감은 brinzolamide-timolol 혼합제제에서 2.7%로 dorzolamide-timolol 혼합 제제의 10.6%에 비해 그 빈도가 적었다[5]. 그 이유는 dorzolamide-timolol 혼합 제제의 pH는 5.65인데 반해 brinzolamide-timolol 혼합제제의 pH는 7.2로 생리적 pH에 더 가까운 것과 관련이 있다는 보고가 있었다[6]. 최근 한 연구에서는 정상 안압 녹내장 환자에서 brinzolamide/timolol 혼합제제의 단안 점안 후 점안안과 비점안안 모두 통계적으로 유의한 안압 감소 효과가 나타났으며, 이러한 효과는 주로 베타차단제인 timolol에 의한 것으로 추측된다고 하였다[7].

프로스타글란딘 + 베타 차단제

라타노프로스트 + 티몰롤

표. timolol maleate 6.83mg/ml + latanoprost 50㎍/ml 약제의 종류
제품명 용량 제조사 약가
잘라콤 점안액 2.5ml 비아트리스 12,690원/2.5ml
잘로스트 플러스 점안액 2.5ml 태준

라타노프로스트 단일 치료에 비해 1.1~1.2mmHg의 추가적인 안압 하강 효과를 보였고 티몰롤 단일 치료에 비해서는 1.9~2.9mmHg의 더 큰 안압 하강 효과를보였다. 도입 초기에는 티몰롤 성분의 안압 하강 효과를 극대화시켜 오전 시간대의 안압을 더 안정적으로 감소시킬 수 있을 것으로 예상되어 아침 1회 점안으로 처방되었으나, 이후 연구에서 저녁 1회 점안하는 것이 일중 안압변동 폭을 줄이고 아침 시간대 안압이 더 낮게 유지되는 것으로 나타나 저녁 1회 점안으로 주로 처방되고 있다.

트라보프로스트 + 티몰롤

표. timolol maleate 6.83mg/ml + travoprost 0.04mg/ml 약제의 종류
제품명 용량 제조사 약가
듀오트라브 점안액 2.5ml 한국 노바티스 22,916원/2.5ml

여러 연구들에서 트라보프로스트 또는 티몰롤을 단독으로 투여했을 때보다 더 큰 안압 하강 효과를 보였으며, 각 약제를 동시에 투여했을 때와는 대등한 효과를 보였다. 비늘 녹내장 환자를 대상으로 한 연구에서 라타노프로스트+티몰롤 혼합 제제에 비해 안압변동 폭을 더욱 줄이고 일중 최고 안압 및 24시간 안압 조절에 더욱 효과적이라고 보고하기도 하였다[8]. 하루 한 번 아침 또는 저녁에 점안하며, 아침보다 저녁에 점안하는 것이 24시간 전반적인 안압 조절에 유리하다는 보고가 있었다[9].

비마토프로스트 + 티몰롤

표. timolol maleate 6.8mg/ml + bimatoprost 0.3mg/ml 약제의 종류
제품명 용량 제조사 약가
간포트 점안액 0.4, 3ml 한국 앨러간 1,650원/0.4ml, 27,252원/3ml

Hommer 등[10]에 의하면 이 혼합 제제는 서로 다른 용기에 든 각 약제를 동시에 투여 했을 때의 안압 하강 효과는 비슷한 것으로 나타났고 비마토프로스트 단독 제제 투여시보다는 평균 1mmHg의 추가 안압 하강 효과를 보였다. 또한 점안 후 발생하는 결막 충혈이 비마토프로스트 단독 제제 혹은 서로 다른 용기에 든 각 약제를 동시에 투여했을 때보다 적게 나타났으며, 이는 함께 포함된 티몰롤의 베타 차단 효과에 의한 것으로 추측된다.

타플루프로스트 + 티몰롤

표. timolol maleate 6.83mg/ml + tafluprost 15㎍/ml 약제의 종류
제품명 용량 제조사 약가
타프콤 점안액 0.3, 2.5ml 한국 산텐 제약 1,910원/0.3ml, 19,632원/2.5ml

NTG 및 POAG 환자를 대상으로 사용한 경우, 치료 전 평균 안압 18.6mmHg 에서 치료 후 3개월째에 약 5.1mmHg 하강했고, 이전에 프로스타글란딘 혹은 베타 차단제 단일제제를 사용하던 환자에서 이 혼합 제제로 변경 후 안압이 각각 2.9mmHg, 4.1mmHg 추가로 하강했다는 보고가 있다. 13 최근 무보존제 혼합 제제에 대한 연구에서도 개방각 녹내장 및 고안압증의 1차 치료 뿐만 아니라 기존 다른 단일/혼합제제에서 변경한 경우에도 2.4~6.4mmHg의 추가 안압 하강 효과를 보였고 환자 만족도 또한 높게 나타났다[11].

베타 차단제 + 교감 신경 흥분제

티몰롤 + 브리모니딘 (BTFC)

표. timolol maleate 6.83mg/ml + brimonidine 2mg/ml 약제의 종류
제품명 용량 제조사 약가
브리딘 플러스 점안액 0.3, 5ml 한림 제약 756원/0.3ml, 10,135원/5ml
콤비간 점안액 5ml 한국 앨러간 13,502원/5ml
콤비벨라 점안액 0.3ml 종근당 756원/0.3ml
콤비프리 점안액 0.3ml DHP 코리아

브리모니딘/티몰롤 복합 제제 (BTFC) 는 0.15% 브리모니딘 치료에 비해 안구 알레르기 발생 비율이 0.4배 낮고, 알레르기 발생 시기도 평균 20.5개월로 0.15% 브리모니딘 단일 제제의 알레르기 발생 시기인 평균 7.7개월에 비해 늦게 발생하였으며 알레르기 결막염의 형태학적 특징은 차이가 없었다.

알레르기 발생률이 낮은 주된 이유는 BTFC 에 포함된 timolol이 brimonidine의 알레르기 반응을 억제하기 때문으로 생각된다. 알파작용제 중 하나인 apraclonidine의 안구 알레르기에 대한 Butler et al[12]의 보고에 따르면 알파 작용제가 결막상피세포의 부피를 감소시켜 세포 사이 공간의 확장을 일으켜 수십 가지의 잠재적인 전염증성(pro-inflammatory) 물질들이 넓어진 세포간 공간을 통해 쉽게 결막하 조직으로 이동할 수 있게 하여 알레르기 반응이 일어난다고 제시하였다. 여기서 말하는 전염증성 물질에는 공기매개의 외인성 항원, 눈물 속 내인성 지방 분비물과 다른 잠재적인 독성물질이 포함된다. Brimonidine은 apraclonidine과 동일한 알파작용제로 약하지만 알파1 수용체에도 친화력이 있는 공통점이 있다. Alvarado[13]는 apraclonidine과 같은 알파작용제 성분인 brimonidine 또한 동일한 과정으로 안구 알레르기 반응을 일으킬 것이며, 이때 베타 길항제인 티몰롤을 함께 점안하게 되면 timolol이 brimonidine의 세포부피감소작용을 직접적으로 억제하여 알레르기 발생률이 줄어든다고 설명하였다.

교감 신경 흥분제 + 탄산 탈수효소 억제제

브리모니딘 + 브린졸라미드

표. brimonidine 2mg/ml + brinzolamide 10mg/ml 약제의 종류
제품명 용량 제조사 약가
심브린자 점안액 5ml 한국 노바티스 16,075원/5ml

개방각 녹내장과 고안압증 환자에서 이 혼합 제제와 각각의 약제의 효과를 비교한 연구에 의하면 혼합제제의 안압하강 정도는 26.7~36.0%로 brinzolamide의 22.4~27.9%, brimonidine의 20.6~31.3%에 비해 더 높았다. 부작용으로는 충혈, 흐림, 알레르기 반응 등이 있었고, 충혈은 brinzolamide가 brimonidine이나 혼합제제보다 적었고, 흐림은 혼합제제가 각각의 단독 약제들보다 더 흔했다[14]. Dorzolamide-timolol 혼합제제와의 비교연구에서는 두 약제 모두 비슷한 정도의 안압하강 정도를 보였다. 최근 NTG 환자들을 대상으로 한 연구에서 1차 치료로 이 혼합 제제를 처음 사용한 환자에서는 평균 35.5%의 안압 하강 효과를 보였고 brinzolamide나 brimonidine를 단독으로 사용하던 환자에서 약제 교체를 한 경우 각각 8.1%, 13.7%의 추가 안압 하강 효과를 나타냈으며, 이는 이전의 개방각 녹내장과 고안압증 환자를 대상으로 한 연구와 비슷한 안압 하강 수준으로, 기저 질환으로 인해 베타차단제 사용이 제한적인 정상 안압녹내장에서도 효과적이고 안전한 치료 약제라고 하였다[15]. 본 약제는 혼합 제제를 사용하는 것이 필요하나 여러 전신 질환이나 안구 부작용으로 티몰롤 성분을 사용할 수 없는 경우에 유용할 것으로 생각된다.

참고

  1. ↑ 녹내장 개정 7판, 2023 (한국 녹내장 학회, 최신 의학사)
  2. ↑ Henderer JD et al. Timolol/dorzolamide combination therapy as initial treatment for IOP over 30 mmHg. J Glaucoma. 2005 Aug;14(4):267-70. 연결
  3. ↑ Saccà SC et al. Ability of dorzolamide HCl and timolol maleate to target mitochondria in glaucoma therapy. Arch Ophthalmol. 2011 Jan;129(1):48-55. 연결
  4. ↑ Kaback M et al. IOP-lowering efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0.5% FCD compared with brinzolamide 1% and timolol 0.5%. Ophthalmology. 2008 Oct;115(10):1728-34, 1734.e1-2. 연결
  5. ↑ Manni G et al. The safety and efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0.5% FCD vs dorzolamide 2%/timolol 0.5% in patients with OAG or OHTN. J Glaucoma. 2009 Apr-May;18(4):293-300. 연결
  6. ↑ Januleviciene I. Brinzolamide 1%/timolol 0.5% : safety and efficacy of a new fixed-combination IOP-lowering product for glaucoma. Curr Med Res Opin. 2010 Nov;26(11):2575-8. 연결
  7. ↑ Park HS et al. The Effect of FCD of Brinzolamide 1% and Timolol 0.5% in NTG. JKOS 2014;55(7):1056-1063.
  8. ↑ Konstas AG et al. 24-h IOP control with evening-dosed travoprost/timolol, compared with latanoprost/timolol, FCD in exfoliative glaucoma. Eye (Lond). 2010 Oct;24(10):1606-13. 연결
  9. ↑ Konstas AG et al. IOP control over 24h using travoprost and timolol fixed combination administered in the morning or evening in POAG and exfoliative glaucoma. Acta Ophthalmol. 2009 Feb;87(1):71-6. 연결
  10. ↑ Hommer A; Ganfort Investigators Group I. A double-masked, randomized, parallel comparison of FCD of bimatoprost 0.03%/timolol 0.5% with non-fixed combination use in patients with glaucoma or OHTN. Eur J Ophthalmol. 2007 Jan-Feb;17(1):53-62. 연결
  11. ↑ Pillunat LE et al. Preservative-free FCD of tafluprost 0.0015% and timolol 0.5% in patients with OAG and OHTN: results of an open-label observational study. Clin Ophthalmol. 2017 Jun 2;11:1051-1064. 연결
  12. ↑ Butler P et al. Clinical experience with the long-term use of 1% apraclonidine. Incidence of allergic reactions. Arch Ophthalmol. 1995 Mar;113(3):293-6. 연결
  13. ↑ Alvarado JA. Reduced ocular allergy with fixed-combination 0.2% brimonidine-0.5% timolol. Arch Ophthalmol. 2007 May;125(5):717; author reply 717-8. 연결
  14. ↑ Aung T et al. 2/d brinzolamide/brimonidine FCD vs brinzolamide or brimonidine in OAG or OHTN. Ophthalmology. 2014 Dec;121(12):2348-55. 연결
  15. ↑ Shin HU et al. The Efficacy of Brinzolamide 1%/Brimonidine 0.2% FCD in NTG. JKOS 2016;57(10):1619-1624.
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