베타 차단제

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심혈관계 질환에 베타 차단제 (beta blocker; BB)[1] 를 사용한 이후 점안용 베타 차단제가 안압 하강을 목적으로 녹내장 치료제로 개발되었다. 처음으로 상용한 베타 차단제는 프로프라노롤 (propranolol) 로서 심부정맥, 협심증, 고혈압의 치료제로 사용되었으며 이후 안압 하강 효과도 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나 이러한 약제는 각막 마취, 안구 건조, 결막하 반흔, 각막 궤양 등의 부작용으로 인해 사용이 제한적이었으나 이러한 부작용을 줄인 여러 베타 차단제들이 개발되어 임상적으로 사용하게 되었다.

작용 기전

방수 생성을 억제하여 안압을 낮춘다[2]. 베타 수용체 중 β2 아형이 섬모체 돌기에 주로 존재하는 것으로 밝혀 졌으며 티몰롤은 카테콜아민에 의한 고리형 아데노신 1인산 (cyclic adenosine monophsphate)의 합성을 억제하여 방수 생성을 감소시킨다[3][4].

교감 길항제가 방수 생성을 억제하는 기전은 섬모체 돌기의 교감신경계와 관련이 있다. 교감신경의 절단이 방수 생성이나 안압에 미치는 영향은 없으며 양측 부신을 제거한 경우 방수 생성의 일주성 리듬이나 티몰롤의 주간 안압 하강 효과에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다[5]. 순환성 카테콜아민 (circulating catecholamine) 이 섬모체 돌기에서의 방수 생성을 촉진하는 것으로는 생각되는데, 야간에는 생리적으로 카테콜아민이 감소되어 정상적으로 방수 생성이 주간에 비해 절반 이하로 감소한다. 따라서 야간에는 티몰롤에 의해 억제될 수 있는 카테콜아민의 수치가 낮아져서 야간에 수면 중인 환자에서는 안압 하강 효과가 없는 것으로 생각된다[6]. 그러나 에피네프린을 사용중인 환자에서는 티몰롤은 야간에도 안압을 감소시킨다[7]. 따라서 교감신경계에 의해 방수 생성이 조절되는 기전은 매우 복잡하며 아직 완전히 규명되지 않았다. 티몰롤은 방수 유출에는 영향을 미치지 않으나 약간의 근시를 유발하는 것으로 보아 교감신경계가 섬모체근의 안정시 근긴장도에 영향을 줄 수 있으며[8], β2 아형 수용체는 섬유주에도 존재하는 것으로 밝혀졌다[9].

안혈류에 미치는 영향

BB가 안혈류에 미치는 영향에 대한 보고는 매우 다양하다. 카테올롤과 레보부놀롤이 박동성 안혈류를 증가시켰다는 보고가 있으나[10] 다른 연구에서는 카테올롤이 망막 혈액 순환에 영향을 미치지 않는다는 보고도 있다[11]. 정상 안압 녹내장 (NTG) 환자를 대상으로 한 연구에서 베탁솔롤이 확장말기의 혈류 속도를 증가시키고 저항 계수를 감소시켰다고 하였으며 이러한 변화는 티몰롤에서는 관찰되지 않았다고 한다[12]. 그러나 토끼를 대상으로 한 연구에서는 두 약제간의 차이가 발견되지 않았다[13]. 따라서 임상적으로 BB가 안혈류에 미치는 영향과 비선택성 및 선택성 BB 사이에 유의한 차이가 있는지는 아직 불명확하다. 티몰롤은 혈액-방수 장벽에 영향을 미치지 않는다.

종류

표. BB의 종류 및 약리적 특성
β 차단 정도 부분 작동 작용 β1 선택성 국소 혈청 마취 효과 반감기 (시간)
티몰롤 (timolol) 510 × × ± 35
베탁솔롤 (betaxolol) 110 × ± × 1,220
레보부놀롤 (levobunolol) 50 × × × 6
카테올롤 (carteolol) 1 + × × 37
메티프라놀롤 (metipranolol) 1.8 × × ± 2

용법

보통 하루 2회 점안하도록 하지만 하루 1회 점안하는 것도 환자의 순응도를 높이는데 도움이 될 수 있다.

상호 작용

심혈관 질환의 치료에 많이 사용되는 경구용 BB도 안압에 영향을 줄 수 있다. 경구용 BB를 사용 중인 환자에서 점안용 BB를 사용하면 안압 하강 효과가 감소할 수 있는데[14] 대개의 경우 경구용 BB를 사용하고 있는 경우에도 점안용 티몰롤을 사용하면 박동수나 혈압에 별다른 영향을 주지 않고 추가적인 안압 하강 효과를 볼 수 있다.

부작용 및 합병증

안구 내 부작용

BB에 의한 안구 내 부작용은 비교적 적게 나타나는 편이다.

  • 눈물막에 영향을 주어 건성안을 유발하거나 악화시킬 수 있다[15].
  • 작열감, 결막 충혈 : 흔히 표피성 점상 각막증이나 각막 마취와 관련되어 나타난다.
  • 반흔 유천포창 : 심각한 부작용으로, 이는 BB가 직접 섬유아세포의 증식을 자극하기 보다는 약제나 보존제의 자극에 의한 만성 염증에 의한 것으로 여겨진다[16].
  • 결막이 녹내장 치료 약제나 보존제에 노출되면 조직의 형태가 변하고 염증 세포가 증가하게 되어 녹내장 여과 수술의 성공에 좋지 않은 영향을 주게 된다.
  • 안혈류에 영향을 미쳐 시신경유두의 관류압을 감소시킬 가능성이 제시되어 이에 대한 다양한 연구 결과가 보고되었으나 아직 자세한 결론은 내려지지 않았다[17].

전신 부작용

점안용 BB에 의한 전신 부작용은 눈에서 나타나는 부작용보다 더 흔하고 심각한 양상을 나타내며，서맥이나 2˚ 또는 3˚ 방실 차단, 활동성 기관지 수축 질환이 있는 경우에는 사용하지 않는 게 좋다.

  • 전신 흡수 : 점안 수분 내에 혈액에서 티몰롤이 측정되며 눈물낭을 압박함으로써 티몰롤의 전신 홉수를 줄일 수 있다. 베탁솔롤은 티몰롤에 비해 방수에서의 농도는 높으나 혈장에서의 농도는 낮게 나타난다. 혈장내에 높은 농도로 흡수된 비선택적 BB는 β1, β2 수용체와 결합하지만 베탁솔롤은 거의 결합하지 않는다. 이렇게 베탁솔롤의 전신적 확산이 적게 일어나는 이유는 높은 지질 친화성과 단백 결합성으로 전신 홉수가 되기 전에 국소적으로 확산되어 눈물샘에 있는 단백과 결합하기 때문으로 생각된다[18]. 따라서 베탁솔롤은 티몰롤에 비해 안압 하강 효과는 적게 나타나지만 β1 선택성으로 인해 폐기능의 장애를 적게 유발하며 전신 홉수도 적게 되므로 심혈관계 부작용도 적게 나타난다.
  • 심혈관계 : β1 수용체를 차단하면 심박동수가 감소하고 심근수축이 약해지게 되는데, BB를 사용하면 운동량에 따라 심박동수가 증가하는 운동 유발성 빈맥을 억제하여 운동 능력이 떨어지게 된다. 티몰롤은 심한 서맥, 부정맥, 심부전, 실신을 유발할 수 있으며，티몰롤에 의한 서맥은 퀴니딘이나 칼슘 길항제인 베라파밀 (verapamil) 을 같이 복용하는 경우 더욱 심해진다[19]. 또한 티몰롤이 혈압을 약간 하강시킨다는 보고들도 있다[20][21]. 베탁솔롤도 유사한 심혈관계 부작용을 유발한다. 따라서 BB를 사용하기 전에 정확한 병력을 알아보고 심혈관계의 이상 여부를 확인해야 하며, 심장 질환을 가진 환자에서는 다른 계열의 약제를 사용하는 것이 좋다.
  • 호흡기계 : β2 수용체를 차단하면 기관지 평활근의 수축을 유발하여 기관지 경련이나 기도 폐쇄가 일어날 수 있는데 특히 천식이 있는 환자에서 잘 나타난다[22]. 비록 티몰롤에 비해 베탁솔롤이 적게 유발하기는 하지만 나타나지 않는 것은 아니므로 주의해야 한다. 특히 어린이에게서는 호흡 곤란이나 무호흡 발작이 일어날 수 있으며, 모유에서도 고용량의 티몰롤이 검출된다[23].
  • 중추신경계 : 우울, 불안, 졸림 등의 부작용이 티몰롤과 베탁솔롤의 사용으로 나타날 수 있다.
  • 콜레스테롤 : 경구용 BB는 혈장 지질의 변화를 유발한다. 티몰롤을 사용한 경우 고밀도 지단백 (HDL) 콜레스테롤이 감소되어 관상동맥 질환의 위험이 높아질 수 있다[24].
  • 기타 : 소화기 질환이나 피부 질환 등을 유발할 수 있으며, 중증 근무력증을 악화시킬 수 있고[25] 당뇨 환자에서 저혈당에 의한 반응을 변화시켜 발작 증상의 발견이 지연되는 경우도 있다[26].

임산부에서의 사용

경구 BB는 임신 중 C 등급으로 분류된다. 점안 BB에 대한 특정 분류는 없다. 안과 의사들은 임신한 녹내장 환자에게 이 등급의 약제를 사용하는 것에 거부감을 갖지만, 대부분의 산부인과 의사들은 임신 중 고혈압을 억제하기 위해 경구 BB를 처방하는 것을 주저하지 않는다. 전신적인 사용은 태아 및 신생아 서맥, 부정맥, 저혈압 및 저혈당을 유발할 수 있다. 자궁내 노출에서 호흡 부전과 곤란도 보고되었다. 그러나, 겔 형태의 저용량 티몰롤 (0.1%) 에서는 어떠한 부작용도 보고되지 않았다.

참고

  1. ↑ 녹내장 개정 7판, 2023 (한국 녹내장 학회, 최신 의학사)
  2. ↑ Coakes RL et al. The mechanism of timolol in lowering IOP. In the normal eye. Arch Ophthalmol. 1978 Nov;96(11):2045-8. 연결
  3. ↑ Nathanson JA. Human ciliary process adrenergic receptor : pharmacological characterization. IOVS. 1981 Dec;21(6):798-804. 연결
  4. ↑ Nathanson JA. Adrenergic regulation of IOP : identification of β2-adrenergic-stimulated adenylate cyclase in ciliary process epithelium. Proc Natl Acad Sci U S A. 1980 Dec;77(12):7420-4. 연결
  5. ↑ Maus TL et al. Aqueous flow in humans after adrenalectomy. IOVS. 1994 Jul;35(8):3325-31. 연결
  6. ↑ Topper JE et al. Effects of timolol, epinephrine, and acetazolamide on aqueous flow during sleep. IOVS. 1985 Oct;26(10):1315-9. 연결
  7. ↑ Rettig ES et al. The effect of topical timolol on epinephrine-stimulated aqueous humor flow in sleeping humans. IOVS. 1994 Feb;35(2):554-9. 연결
  8. ↑ Gilmartin B et al. The effect of Timolol Maleate on tonic accommodation, tonic vergence, and pupil diameter. IOVS. 1984 Jun;25(6):763-70. 연결
  9. ↑ Wax MB et al. Characterization of β-adrenergic receptors in cultured human trabecular cells and in human TM. IOVS. 1989 Jan;30(1):51-7. 연결
  10. ↑ Bosem ME et al. Short-term effects of levobunolol on ocular pulsatile flow. AJO. 1992 Sep 15;114(3):280-6. 연결
  11. ↑ Grunwald JE et al. Effect of topical carteolol on the normal human retinal circulation. IOVS. 1992 May;33(6):1853-6. 연결
  12. ↑ Harris A et al. Retrobulbar arterial hemodynamic effects of betaxolol and timolol in NTG. AJO. 1995 Aug;120(2):168-75. 연결
  13. ↑ Orgül S et al. Optic nerve vasomotor effects of topical β-adrenergic antagonists in rabbits. AJO. 1995 Oct;120(4):441-7. 연결
  14. ↑ Gross FJ et al. Reduced Ocular Hypotensive Effect ot Topical β-Blockers in Glaucoma Patients Receiving Oral β-Blockers. JOG. 1992; 1(3): 174-7
  15. ↑ Herreras JM et al. Ocular surface alteration after long-term treatment w an antiglaucomatous drug. Ophthalmology. 1992 Jul;99(7):1082-8. 연결
  16. ↑ Williams DE et al. Effects of timolol, betaxolol, and levobunolol on human tenon's fibroblasts in tissue culture. IOVS. 1992 Jun;33(7):2233-41. 연결
  17. ↑ Harris A et al. The impact of glaucoma medication on parameters of ocular perfusion. Curr Opin Ophthalmol. 2001 Apr;12(2):131-7. 연결
  18. ↑ Le Jeunne C et al. Systemic effects of 3 BB eyedrops : comparison in healthy volunteers of β1- and β1-adrenoreceptor inhibition. Clin Pharmacol Ther. 1990 May;47(5):578-83. 연결
  19. ↑ Lama PJ. Systemic adverse effects of β-adrenergic blockers : an evidence-based assessment. AJO. 2002 Nov;134(5):749-60. 연결
  20. ↑ Quaranta L et al. Effects of topical hypotensive drugs on circadian IOP, BP, and calculated diastolic OPP in patients w glaucoma. IOVS. 2006 Jul;47(7):2917-23. 연결
  21. ↑ Costagliola C et al. Circadian changes of IOP and OPP after timolol or latanoprost in Caucasians w NTG. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008 Mar;246(3):389-96. 연결
  22. ↑ Avorn J et al. Adverse pulmonary effects of topical BB used in the treatment of glaucoma. J Glaucoma. 1993 Fall;2(3):158-65. 연결
  23. ↑ Lustgarten JS et al. Topical timolol and the nursing mother. Arch Ophthalmol. 1983 Sep;101(9):1381-2. 연결
  24. ↑ Coleman AL et al. Topical timolol decreases plasma HDL cholesterol level. Arch Ophthalmol. 1990 Sep;108(9):1260-3. 연결
  25. ↑ Shaivitz SA. Timolol and MG. JAMA. 1979 Oct 12;242(15):1611-2. 연결
  26. ↑ Velde TM et al. Ophthalmic timolol treatment causing altered hypoglycemic response in a diabetic patient. Arch Intern Med. 1983 Aug;143(8):1627. 연결
녹내장 점안제
프로스타글란딘 유사체 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 타플루프로스트, 우노프로스톤
오미데네팍, 라타노프로스텐 부노드
베타 차단제 티몰롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 카테올롤, 메티프라놀롤
교감 신경 흥분제 브리모니딘, 아프라클로니딘, 클로니딘, 에피네프린, 디피베프린
탄산 탈수효소 억제제 도르졸라미드, 브린졸라미드
락 억제제 리파수딜, 네타르수딜 (로클라탄)
축동제 필로카르핀, 필로핀, 카바콜
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